Archives: Settembre 13, 2021

Ho la sclerosi multipla: la difficoltà di comunicare agli altri la malattia

Comunicare agli altri la propria malattia è una difficoltà frequente, che spesso nasconde una più complessa resistenza, quella di parlare con se stessi.

Sono tante le persone affette da sclerosi multipla che si nascondono, evitano di parlare della propria malattia oppure la confessano solo alle persone più intime, genitori o partner, ma faticano o hanno timore di dirlo a datori e colleghi di lavoro e anche agli amici.

Temono di essere incontrati nei Centri di Sclerosi Multipla e arrivano perfino a rifiutare di partecipare a gruppi terapeutici, psicoeducativi o a incontri di associazioni.

Queste persone raccontano di avere ancora paura di essere stigmatizzate o di subire ripercussioni sul lavoro, pensano che il partner potrebbe arrivare a lasciarli, così come gli amici a evitarli.

Eventi spiacevoli e spesso traumatici come quelli riportati possono accadere: subire ingiustizie o annullamenti anche da parte di chi si ama è possibile, ma molto spesso dietro al timore di essere attaccati c’è la sofferenza di chi si trova a fronteggiare una diagnosi di patologia cronica e neurodegenerativa.

È pensabile che il disagio o la vergogna siano dovute prevalentemente e più profondamente al problema di accettare la malattia.

Accettare etimologicamente sta a significare prendere con un fine, con intenzione, come a sottolineare il carattere attivo di questa azione. Ricevere una diagnosi di malattia non è solo un evento che subiamo passivamente, accompagnato da emozioni negative. Ricevere e ancor più accettare una diagnosi implica un impegno della persona ad integrare questo nuovo fatto nella quotidianità, al fine di mantenere una qualità di vita soddisfacente.

Questo passaggio è estremamente complesso e vale la pena approfondire alcuni concetti chiave per comprendere al meglio quale potrebbe essere l’atteggiamento più funzionale da adottare, per superare questa fase critica.

I sentimenti che accompagnano la comunicazione di una diagnosi di malattia come la sclerosi multipla sono spesso la tristezza, la rabbia e l’ansia, accompagnate da un certo grado di stress psicofisico. È normale vivere queste emozioni, sarebbe altrettanto dannoso fingere di non provarle o arrivare a uno stato di dissociazione, cioè di disconnessione dai propri pensieri, tale da non sentirle.

Viviamo in un mondo che fatica a tollerare la sofferenza, che pensa gli uomini e le donne come invincibili e dunque il primo passaggio è proprio quello di rifiutare questo stereotipo e vivere le sensazioni più critiche e forti che si possono scatenare in conseguenza a certi “lutti”.

Accettare autenticamente una malattia equivale a provare un sentimento di lutto, nel senso di perdita o profondo cambiamento del proprio stile di vita, delle aspettative, dei progetti futuri e dell’immagine che si ha di sé; e il lutto necessita di tempo per essere elaborato.

Vivere con il proprio dolore è segno di un corretto rapporto con la realtà e ci permette, con il tempo adeguato, di reagire grazie alla vitalità: un concetto importantissimo che va ben oltre la comune accezione di forza muscolare o agilità fisica, essa è caratteristica costitutiva dell’essere umano [1] e ha un ruolo cardine per la costituzione dell’affettività, altro aspetto interessante di cui parleremo più avanti.

Hayes e Wilson definiscono l’accettazione come “la resa nella futile lotta per fermare i pensieri automatici e intrusivi sulla malattia”, “la sosta nella ricerca di una soluzione definitiva per i sintomi fisici” [2]. Questo approccio non vuole rattristare ulteriormente la persona ma spingerla a indirizzare le proprie energie e i propri affetti verso altri o nuovi obiettivi e progetti, vuole rimettere al centro l’individuo nella sua bella complessità e non tenere sempre il focus sulla malattia, che invece rischia di assorbire ogni pensiero e attività.

È confermato da molti studi, uno dei quali di Krats et al. del 2013 [3], che la maggiore accettazione della propria situazione di vita si associ a una minore depressione e a una migliore qualità di vita.

Quest’ultimo concetto, la qualità di vita o più specificatamente la health-related quality of life (HRQoL) cioè la qualità stessa in riferimento alla salute, è di fondamentale importanza in campo sanitario, poiché restituisce al paziente la sua soggettività: ogni evento o intervento medico è valutato in base a come viene percepito dalla persona in questione.

L’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) al riguardo proponeva nel 1995 la seguente definizione: “la qualità di vita è la percezione dell’individuo della propria posizione nella vita nel contesto dei sistemi culturali e dei valori di riferimento nei quali è inserito e in relazione ai propri obiettivi, aspettative, standard e interessi” [4].

Fondamentale per reagire in ogni situazione critica che la vita ci riservi è l’insieme dei valori culturali e personali che ogni individuo si è costruito, insieme al proprio grado di affettività: “la capacità di investire con interesse, curiosità e sapienza la realtà umana propria e altrui” [5].

La Psicologia moderna affronta questo aspetto di reazione utilizzando il concetto di coping, cioè il modo in cui le persone rispondono e fronteggiano le situazioni avverse e stressanti, quali risorse si è in grado di mettere in campo per gestire richieste esterne (provenienti dall’ambiente) o richieste interne (della persona) particolarmente complesse. Gli sforzi introdotti per gestire lo stress costituiscono il coping, un processo adattivo e dinamico che media la continua interazione tra ambiente e individuo e che dovrebbe condurre alla modificazione del significato, attribuito inizialmente all’evento negativo. Alcune persone tentano di affrontare e dominare l’evento, compiendo azioni per intervenire sul problema; altre si concentrano prevalentemente sulle emozioni, sforzandosi di modificare l’impatto emozionale negativo dell’evento. Queste diverse modalità rappresentano i diversi stili di coping, che ognuno possiede.

Una terza strategia, meno funzionale, descritta da Endler e Parker (1990) è quella “centrata sull’evitamento”, un modo per distanziarsi dall’evento ignorandolo o costruendo espedienti, come ad esempio negare la malattia e i suoi sintomi agli altri [6].

Lo studio di Ahlstrom e Sjoden (1996) ci ha dimostrato però come una strategia di coping di non accettazione correli negativamente con la qualità di vita. Evitare o dissimulare il problema non lo risolve e soprattutto non aiuta a sentirsi meglio o a mettersi al riparo da altre situazioni spiacevoli [7].

Ma allora come riuscire ad affrontare al meglio il cambiamento di vita che la diagnosi di sclerosi multipla porta, mantenendo una qualità di vita soddisfacente?

Alcuni presupposti psicologici utili per attivare strategie di coping funzionali sono: l’ottimismo, cioè la capacità di valutare ogni aspetto della situazione, cercando di trarre “insegnamenti” e di crescere nel fronteggiare la criticità; il senso di padronanza degli eventi, il non sentirsi totalmente sopraffatto e impotente; una buona autostima e il supporto sociale, inteso come la sensazione di far parte di una rete su cui fare affidamento.

La comprensibile difficoltà di comunicare agli altri la malattia, che abbiamo visto nasconde in sé una più profonda accettazione dell’evento e delle conseguenze che esso può comportare o che si teme potrebbero sopraggiungere, altro non è che una strategia disfunzionale di reazione. Un comportamento frequente, che porta però ad allontanarsi dagli altri e dal sentirsi parte di una rete sociale e che rischia di indebolire la nostra affettività, nucleo centrale della capacità di reagire e del sapersi reinventare.

Source: Fondazione Serono SM


Impiego dell’esoscheletro in un malato di sclerosi multipla

In Italia è stato valutato l’utilizzo dell’esoscheletro in un malato di sclerosi multipla primariamente progressiva. I risultati sono stati incoraggianti e l’esperienza verrà ripetuta in altre persone affette dalla malattia.

Nell’introduzione al loro articolo Sesenna e colleghi hanno ricordato che la sclerosi multipla è una malattia neurodegenerativa caratterizzata da un’alterata trasmissione degli stimoli nervosi, dovuta a danni a carico della mielina. Vari sono i sintomi della malattia dovuti a una ridotta efficienza della funzione motoria: spasticità, alterazioni del cammino, carenza di coordinazione, incapacità di mantenere la postura e debolezza muscolare. La sclerosi multipla richiede una gestione multidisciplinare della quale fanno parte protocolli di fisioterapia e riabilitazione. Tali protocolli includono vari approcci, da allenamenti ad alta intensità nelle forme lievi, allo yoga, a esercizi mirati a migliorare il bilanciamento. Fra le soluzioni più all’avanguardia c’è l’utilizzo di esoscheletri. Queste sono strutture basate su una tecnologia che permette, a una sorta di telaio che sostiene la persona, si seguire movimenti in base a specifici comandi. Al di là di aiutare malati con gravi disabilità di recuperare la capacità di muoversi, l’impiego dell’esoscheletro è considerato un approccio innovativo di riabilitazione, in base all’ipotesi che la ripetizione di movimenti orientati possa stimolare meccanismi di recupero funzionale nel midollo spinale. Inoltre, l’impiego del dispositivo permette di aumentare la durata totale dell’allenamento riducendo la necessità della presenza continua del fisioterapista. Il caso riportato da Sesenna e colleghi è quello di un malato di 71 anni al quale era stata diagnosticata una sclerosi multipla primariamente progressiva già nel 2012 e che aveva un valore di EDSS di 6. È stato sottoposto a 10 sessioni di fisioterapia con l’esoscheletro, compresa una introduttiva, della durata di 1 ora e mezza ciascuna, programmate due volte alla settimana. Tali sessioni sono state associate a sedute di fisioterapia convenzionale, una volta alla settimana. Non essendo disponibili protocolli di questo tipo già applicati in malati di sclerosi multipla, si è fatto riferimento a uno usato in persone con paraplegia. L’esoscheletro impiegato, prodotto da un’azienda italiana, fornisce un sostegno motorizzato agli arti inferiori con articolazioni artificiali alle anche, alle ginocchia, alle caviglie e ai piedi. Esso permette di allenare al cammino, scaricando completamente le gambe dal peso, ed è guidato da un programma che gestisce i movimenti. Nel corso delle sedute con l’esoscheletro sono stati raccolti numerosi riscontri mediante test standardizzati e sono state misurate variabili come pressione arteriosa e frequenza cardiaca. La prova ha dato esiti positivi, confermati dall’aumento della distanza cammino e dal miglioramento di altri parametri registrati.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che, pur trattandosi dell’esperienza raccolta in un unico caso, le informazioni ottenute sono state molto promettenti circa il futuro impiego dell’esoscheletro in percorsi di riabilitazione di malati con sclerosi multipla.          

Source: Fondazione Serono SM


Disfunzioni gastrointestinali nella sclerosi multipla

Uno studio eseguito in uno dei Centri di gastroenterologia più avanzati al mondo, quello della Clinica Mayo di Rochester nel Minnesota (USA), ha esplorato i sintomi relativi alle malattie gastroenteriche e le alterazioni della motilità dei malati di sclerosi multipla. I risultati hanno dimostrato alterazioni dello svuotamento dello stomaco, del transito delle feci nell’intestino e dello svuotamento del retto.

La sclerosi multipla si associa spesso a sintomi indicativi di alterazioni della funzione dell’apparato urinario e anche di quello gastroenterico. Khanna e colleghi hanno eseguito uno studio per valutare queste ultime disfunzioni in persone con sclerosi multipla recidivante remittente o progressiva. Sono stati selezionati 166 soggetti con sclerosi multipla diagnosticata da neurologi esperti di questa malattia, attingendo a un archivio denominato Advanced Cohort Explorer (esploratore avanzato della coorte). Tutti sono stati sottoposti a valutazioni standardizzate dello svuotamento gastrico, del transito nell’intestino e della motilità di ano e retto presso la Clinica Mayo fra il 1993 e il 2020. Le variabili analizzate sono state: la quota di svuotamento dello stomaco 1 ora, 2 ore e 4 ore dopo il pasto, il tempo di transito del materiale digerito e delle feci nell’intestino tenue e nel colon (come centro geometrico) a 24 ore e a 48 ore e il tempo di espulsione di un piccolo pallone dal retto, come indice dell’efficienza dell’evacuazione. I risultati ottenuti da tali valutazioni nei malati di sclerosi multipla sono stati confrontati con quelli raccolti in 319 soggetti sani per lo svuotamento gastrico e in 220 controlli sani per il tempo di transito intestinale, usando, come livello normale questa variabile, il quinto percentile. Lo svuotamento gastrico è stato definito rallentato se era di meno del 25% a 2 ore o del 75% a 4 ore. Uno svuotamento gastrico accelerato è stato diagnosticato in caso di svuotamento del materiale solido dallo stomaco superiore al 50% a 1 ora oppure per la combinazione di una percentuale di svuotamento dello stomaco superiore al 25% a 1 ora e al 79% a 2 ore. Una stipsi da rallentato transito intestinale è stata associata a un centro geometrico del tempo di transito misurato inferiore a 1.3 a 24 ore, inferiore a 1.9 a 48 ore o per una differenza, tra il centro geometrico a 48 ore e quello a 24 ore, inferiore a 0.3. Infine, i risultati della valutazione della funzione motoria del retto sono stati espressi come: tempo assoluto di espulsione di un piccolo pallone inserito nel retto compreso fra 0 e 60 secondi o superiore a 60 secondi o superiore a 3 minuti. La casistica analizzata aveva un’età media di 57±12.65 anni, una durata della malattia di 21.41±12.81 anni e per l’83% era costituita da femmine. Le forme di sclerosi multipla avevano le seguenti frequenze: recidivante remittente in 89 soggetti (54%), progressiva in 45 (27%) e non definite in 30 (18%). L’esame dello svuotamento gastrico è stato eseguito in 165 casi. Uno svuotamento accelerato è stato osservato nel 10% dei casi con sclerosi multipla recidivante remittente e nel 22% di quelli con forme progressive. Un rallentamento dello svuotamento gastrico era presente nel 17% dei malati con forma recidivante remittente e nel 16% di quelli con forme progressive. La stipsi è stata individuata nell’83% dei casi. In 81 malati che avevano questo problema sono stati studiati anche lo svuotamento gastrico e il tempo di transito intestinale: in 27 era rallentato lo svuotamento gastrico e in 11 il tempo di transito intestinale. La funzione motoria del retto è stata studiata in 28 persone con stipsi ed è stato individuato un aumento del tempo di espulsione del pallone: di 103.10±74.80 secondi. Nel mese precedente alle valutazioni della funzione dei vari tratti dell’intestino erano stati registrati almeno due episodi di incontinenza fecale nel 28% dei malati di sclerosi multipla e l’11% di questi aveva un accelerato svuotamento dello stomaco. Il 70% del totale della casistica aveva riferito incontinenza di urine. La maggior parte (80%) di chi aveva sintomi di alterata funzione della vescica aveva anche stipsi o incontinenza fecale.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che, nella loro casistica di malati di sclerosi multipla, si sono osservati ritardo e accelerazione dello svuotamento gastrico, rallentamento del transito intestinale e alterazioni dei meccanismi di evacuazione delle feci associati sia a sintomi gastrointestinali che a manifestazioni a carico dell’apparato urinario.                   

Source: Fondazione Serono SM


Immaginazione motoria nella riabilitazione per la sclerosi multipla

Un gruppo di esperti italiani ha eseguito una revisione della letteratura sull’impiego della immaginazione motoria nella riabilitazione da eseguire nelle persone con sclerosi multipla che hanno astenia. I risultati hanno indicato che, in base alle evidenze disponibili, l’immaginazione motoria è una tecnica di riabilitazione promettente per contrastare l’astenia e favorire il reinserimento nel lavoro.

L’immaginazione motoria, chiamata in inglese Motor Imagery, consiste nella simulazione mentale di un movimento volontario, che viene pensato e non eseguito. Per dare un’idea di un’immaginazione motoria provata da molti in terza persona si può pensare al modo in cui chi assiste a una prestazione sportiva o a uno spettacolo immagina di compiere le azioni dell’atleta o dell’artista. L’immaginazione motoria in prima persona è invece quella sopra accennata con la quale una persona “ripassa” mentalmente un movimento senza compierlo. Anche a questo proposito si può prendere come esempio l’ambito dello sport e, in particolare, l’atleta che, prima della prestazione, si concentra e pensa ai movimenti e ai passaggi che essa comporta. Ricerche specifiche hanno dimostrato che l’immaginazione motoria influenza la plasticità neuronale e per questo è utilizzata in neurologia per la riabilitazione. Agostini e colleghi hanno eseguito una revisione della letteratura per raccogliere evidenze sull’efficacia dell’immaginazione motoria nei protocolli di riabilitazione mirati a contrastare l’astenia della sclerosi multipla. Sono stati raccolti articoli pubblicati fino all’agosto 2020. Cinque di essi sono stati inseriti nella sintesi qualitativa. Due hanno  riguardato ricerche pilota di fattibilità e tre hanno riportato i risultati di studi clinici randomizzati e controllati di buona qualità, e con basso rischio di fattori confondenti, secondo un punteggio dedicato a questo tipo di analisi. Le evidenze raccolte hanno suggerito che l’immaginazione motoria, insieme ai segnali ritmici uditivi, può essere uno strumento di riabilitazione efficace per contrastare l’astenia. Si sono osservati effetti positivi sia sull’astenia percepita dalle funzioni cognitive, sia su quella psicologica. L’uso dei segnali ritmici uditivi può contribuire a ottimizzare i processi cognitivi dell’immaginazione motoria. Questa agisce come uno stimolo interno che viene amplificato e reso più intenso dagli stimoli esterni.

Le evidenze raccolte da Agostini e colleghi nella loro revisione della letteratura hanno confermato che l’immaginazione motoria è un approccio promettente per la riabilitazione dei malati di sclerosi multipla con astenia e ne può facilitare il ritorno al lavoro.                          

Source: Fondazione Serono SM


Frequenza e gravità delle recidive nei malati trattati a lungo termine con cladribina

Un gruppo internazionale di esperti, del quale hanno fatto parte anche specialisti italiani, ha pubblicato un articolo nel quale sono riportati i risultati di un’analisi relativa ai dati  di alcuni studi eseguiti con cladribina compresse anche sul lungo termine. I dati hanno indicato un’efficacia protratta del farmaco nel ridurre frequenza e gravità delle recidive in persone con sclerosi multipla recidivante remittente.

L’andamento clinico della sclerosi multipla recidivante remittente è caratterizzato da un’alternanza di recidive, con sintomi acuti o subacuti che durano uno o più giorni, e di periodi di remissione delle manifestazioni della malattia, con recupero parziale o totale delle disfunzioni manifestatesi nelle recidive. Per questo motivo le recidive di sintomi e il carico di lesioni evidenziabili con la risonanza magnetica sono le principali variabili utilizzate per misurare l’attività della malattia e anche per verificare l’efficacia dei farmaci mirati a contrastarla. Alcune recidive sono tanto gravi da richiedere la somministrazione di corticosteroidi o il ricovero, influenzando negativamente la vita del malato e aumentando i costi per quest’ultimo e per il sistema assistenziale. Cladribina compresse è indicata nella cura della sclerosi multipla recidivante remittente a elevata attività e la sua somministrazione prevede una dose da 3.5 mg per kg di peso corporeo con l’intento di fornire una copertura terapeutica per i due anni successivi all’assunzione. L’analisi eseguita da De Stefano e colleghi ha avuto l’obiettivo di valutare l’efficacia del farmaco sulla frequenza e sulla gravità delle recidive registrate nello studio CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY: compresse di cladribina per trattare per via orale la sclerosi multipla) e anche la durata dell’effetto sul lungo termine in soggetti che, dopo aver assunto cladribina compresse, hanno ricevuto placebo nella fase di estensione dello studio CLARITY. Nella prima fase della ricerca, durata due anni, 437 malati hanno ricevuto il placebo, 433 cladribina compresse alla dose di 3.5 mg/kg di peso corporeo e 436 una dose superiore di cladribina compresse che non ha avuto seguito nell’impiego clinico. Nella fase di estensione del CLARITY, i soggetti che precedentemente erano stati trattati con il placebo hanno ricevuto cladribina compresse alla dose di 3.5 mg/kg (n=244) e quelli prima in cura con cladribina compresse sono stati divisi in due gruppi, dei quali uno (n=98) ha ricevuto placebo e un altro (n=186) ha ricevuto di nuovo cladribina compresse alla stessa dose. La fase di estensione è durata due anni, più sei mesi di monitoraggio supplementare. Gli autori hanno utilizzato uno specifico metodo di analisi per definire la frequenza annuale delle recidive nel loro complesso e quella delle recidive più gravi che hanno richiesto il ricovero o la somministrazione di corticosteroidi. In particolare, il loro obiettivo è stato quello di valutare l’andamento della malattia nei casi che, dopo il primo periodo di trattamento con la cladribina, hanno ricevuto il placebo nella fase di estensione della ricerca. Dopo 6 mesi, 1 anno e 2 anni dall’assunzione di cladribina compresse alla dose di 3.5 mg per kg di peso corporeo, si è rilevato un rischio significativamente minore, rispetto al placebo, di presentare recidive di qualsiasi gravità (p<0.0001) e recidive gravi (p<0.005). Questo effetto si è mantenuto anche nell’estensione dello studio CLARITY nei malati che non hanno ricevuto ulteriori trattamenti. Il profilo di tollerabilità del farmaco che è emerso dalla fase di estensione dello studio CLARITY è stato simile a quello osservato nella prima parte della ricerca. Nei malati trattati con cladribina compresse alle dosi sopra riportate era permessa l’assunzione di corticosteroidi a breve termine per la cura delle recidive. I risultati dell’analisi di De Stefano e colleghi hanno confermato che l’uso concomitante di cladribina compresse e corticosteroidi non ha comportato un maggior rischio di effetti indesiderati. Gli autori hanno comunque precisato che questi dati vanno interpretati con cautela per il numero limitato di casi considerati.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che i risultati della loro analisi hanno dimostrato il mantenimento a lungo termine dell’efficacia di cladribina compresse nel ridurre frequenza e gravità delle recidive in persone con sclerosi multipla recidivante remittente.                          

Source: Fondazione Serono SM


Quando è indicato il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nella sclerosi multipla?

Nonostante il trattamento della sclerosi multipla negli ultimi anni si sia arricchito di nuovi farmaci con differenti meccanismi d’azione, diversi profili di efficacia e sicurezza, molti pazienti presentano un’evoluzione dei sintomi, con comparsa di progressiva e invalidante disabilità. Negli anni più recenti ha suscitato grande interesse la possibilità di trattare tale patologia con le cellule staminali. In particolare, il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (aHSCT) rappresenta oggi una valida ed efficace terapia per quelle forme aggressive di sclerosi multipla che, nonostante le cure, continuano a peggiorare e ad accumulare disabilità. Tale procedura terapeutica viene utilizzata da molti anni nella cura delle malattie oncoematologiche come diverse forme di leucemia, con la differenza che, nel caso della sclerosi multipla, vengono utilizzate le cellule staminali dello stesso paziente e non di donatori. Numerosi sono ormai gli studi che hanno confermato l’efficacia del trapianto autologo nel ridurre drasticamente la comparsa sia di riacutizzazioni cliniche di malattia sia di nuove lesioni alla risonanza magnetica nucleare (RMN) e nell’arrestare la progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla, con forme a ricadute e remissioni (SMRR) o progressive con riacutizzazioni (SMRP). Inoltre, tale intervento terapeutico è risultato molto efficace soprattutto nelle forme aggressive di malattia, caratterizzate da ricadute cliniche multiple con incompleto recupero, comparsa di nuove lesioni allo studio di RMN nonostante il trattamento con farmaci specifici, mancanza di risposta a terapie potenti come alcuni recenti anticorpi monoclonali.

Le cellule staminali sono cellule primitive non ancora dotate di specializzazione, capaci di trasformarsi in diversi tipi di cellule del corpo. Le cellule staminali si classificano in embrionali, ovvero derivate da embrioni umani di circa cinque giorni di vita (creati con la fecondazione artificiale o derivati da aborti), in grado di dare origine a qualsiasi tipo di cellula e staminali adulte, presenti in alcuni organi tra i quali il midollo osseo, il cervello, la cute e la retina. In particolare, nella cura della sclerosi multipla si utilizzano le cellule staminali adulte del midollo osseo (ematopoietiche), da cui originano le cellule del sangue quali globuli bianchi (che comprendono linfociti, neutrofili, basofili e eosinofili), globuli rossi e piastrine. Obiettivo del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è quello di eradicare le cellule del sistema immunitario cosiddette autoreattive (soprattutto rappresentate da linfociti), responsabili dell’aggressione dei costituenti del sistema nervoso e della mielina in particolare, nei pazienti affetti da sclerosi multipla, favorendo in tal modo la ricostituzione di un sistema immunitario “normale”, più tollerante verso i costituenti dell’organismo (self). Tale procedura consiste essenzialmente di diverse fasi in successione: nella prima si ottiene la mobilizzazione delle cellule staminali dal midollo osseo attraverso l’uso di alcuni farmaci con azione immunosoppressiva e chemioterapica; nella seconda fase si effettua la raccolta di tali cellule attraverso un procedimento chiamato leucoaferesi; dopo circa 1-2 mesi si pratica la somministrazione di un’associazione di farmaci chemioterapici con azione immunosoppressiva allo scopo di distruggere tutte le cellule del sistema immunitario, che verrà poi ricostituito a partire dalle cellule staminali precedentemente prelevate e congelate: durante tale fase (denominata di condizionamento) possono essere utilizzate diverse associazioni di farmaci diversamente potenti (regimi a bassa, media e ad alta intensità di immunosoppressione). Segue quindi la reinfusione delle cellule staminali precedentemente raccolte e il ricovero del paziente in camera sterile per alcune settimane, sino al ripopolamento cellulare e alla ricostituzione di un nuovo sistema immunitario; per tutto questo periodo il paziente non può avere contatti con l’esterno e ciò al fine di consentire il ripristino delle funzioni di difesa immunitaria e ridurre la probabilità di andare incontro a infezioni fatali. Dopo i primi studi, alla fine degli anni ’90, in cui erano stati trattati pazienti con forme progressive di sclerosi multipla, divenne chiaro come il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche fosse più efficace nelle forme particolarmente aggressive di malattia, con importante componente infiammatoria, documentata dalla comparsa di multiple lesioni di nuova insorgenza allo studio RMN: in questi casi selezionati la probabilità di raggiungere la libertà dalla malattia, intesa come assenza di ricadute cliniche, di nuove lesioni allo studio RMN e di progressione della disabilità era superiore al 70%, a distanza di 5 anni dall’applicazione della procedura terapeutica. Questi dati sono derivati da numerosi studi clinici condotti tra il 2008 e il 2019, in diversi Centri clinici nel mondo. In particolare uno studio condotto in Italia, che ha coinvolto diversi centri di cura per la sclerosi multipla e incluso 160 pazienti sottoposti, tra il 1998 e il 2017, a diversi regimi di condizionamento, ha dimostrato come dopo 10 anni di osservazione dall’effettuazione del trapianto, oltre il 50% dei pazienti non ebbero comparsa di nuovi sintomi o di nuove lesioni in RMN, e solo 13 pazienti su 160 furono costretti a riprendere le terapie farmacologiche specifiche per la sclerosi multipla. Oltre l’80% dei pazienti sottoposti a trapianto inoltre, a distanza di 10 anni, non mostrarono più nuove lesioni alla RMN. Questi dati sono molto sorprendenti considerato che solo il 46% dei pazienti trattati con i farmaci per la sclerosi multipla sono liberi da riacutizzazioni di malattia e nuove lesioni in RMN dopo un anno, e soltanto meno del 10% di questi dopo 7 anni di trattamento. Dopo 10 anni di terapia farmacologica, oltre il 50% dei pazienti complessivamente trattati presenta un peggioramento della malattia nonostante le cure. I pazienti che rispondono più efficacemente al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche sono quelli con forma di malattia a ricadute e remissioni o progressiva da breve tempo, con ricadute recenti e/o comparsa di nuove lesioni allo studio di RMN; età inferiore ai 45 anni e durata di malattia non più lunga di 10 anni; valore di Expanded Disability Status Scale (EDSS), che è una scala che misura la disabilità nel singolo paziente, inferiore a 6.0 al momento del trapianto o maggiore di 6.0, se tale livello di disabilità è stato raggiunto in un breve periodo di tempo (pochi mesi) e il paziente presenta attività clinica (ricadute) o radiologica (comparsa di nuove lesioni) di malattia; mancata risposta ai farmaci per la sclerosi multipla; assenza di patologie concomitanti o turbe della memoria e/o della capacità di giudizio che possono compromettere l’esito della procedura terapeutica.

Esistono naturalmente dei rischi legati al trapianto di cellule staminali che limitano ancora oggi il ricorso a tale procedura terapeutica, anche se ritenuta molto efficace per il trattamento della sclerosi multipla. Alcuni sono correlati alle fasi preliminari, altri si presentano nelle fasi successive. Per esempio, durante la fase della mobilizzazione delle cellule staminali dal midollo osseo e dopo il trattamento di immunosoppressione intensiva, possono manifestarsi fenomeni di tossicità legati ai farmaci utilizzati a tal fine, che possono essere responsabili di infiammazione delle mucose (mucositi), di febbre persistente e infezioni anche fatali, allergie o peggioramento transitorio delle condizioni neurologiche. Altri possibili eventi avversi possono manifestarsi successivamente, dopo la dimissione e a distanza anche di mesi dal trapianto, quali problemi muscolari, infiammazione della tiroide, riduzione delle piastrine circolanti, infezioni virali da virus varicella-zoster o batteri. Per tali motivi il paziente sottoposto a tale procedura terapeutica deve essere trattato con antivirali e antibiotici sino al raggiungimento di un’adeguata funzionalità del sistema immunitario.

Conclusioni

Nessuno dei trattamenti farmacologici utilizzati nella cura della sclerosi multipla è in grado, a tutt’oggi, di assicurare in tutti i pazienti quel traguardo di libertà dalla malattia, che rappresenta indubbiamente un’importante sfida terapeutica. Le cellule staminali rappresentano un sistema complesso e solo parzialmente conosciuto che, in questi ultimi anni, è studiato con grande interesse dagli scienziati di tutto il mondo come un possibile trattamento per molte patologie neurologiche, per le aspettative legate alla capacità di queste cellule di riparare i tessuti irreversibilmente danneggiati dalle malattie o di ricostituire, come nel caso del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, un sistema immunitario completamente tollerante verso il self, ovvero i propri costituenti strutturali, e in tal modo curare malattie autoimmunitarie come la sclerosi multipla. Numerosi sono gli studi in corso con l’obiettivo di comprendere quali sono i pazienti ideali da sottoporre a tale procedura terapeutica e su quali meccanismi biologici si basa la ormai comprovata efficacia clinica nel trattamento della sclerosi multipla.

Consigli pratici

I dati più recenti sull’efficacia del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nel trattamento della sclerosi multipla indicano che i pazienti che più si giovano di tale procedura terapeutica sono quelli giovani, con età inferiore ai 40 anni, con forme cliniche aggressive di malattia, soprattutto a ricadute e remissioni e breve durata di malattia. Il Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche in una fase precoce del decorso della sclerosi multipla, quando i processi di distruzione tissutale legata all’infiammazione e alla degenerazione delle strutture neurali sono ancora limitati, come pure i fenomeni di disregolazione del sistema immunitario, potrebbe forse in futuro, qualora i dati provenienti dagli studi clinici confermassero l’assoluta sicurezza di tale procedura, prevenire la progressione della disabilità legata agli stadi più avanzati del decorso della malattia e spegnere per molti anni e probabilmente per sempre qualunque attività infiammatoria clinica e radiologica.

Source: Fondazione Serono SM


La sclerosi multipla ad esordio tardivo

L’esordio della sclerosi multipla, tra le più comuni cause di disabilità neurologica nei giovani adulti, avviene di solito nella terza-quarta decade di vita. L’individuo che si ammala di questa patologia si trova tipicamente nel momento in cui si affaccia alla vita adulta, si forma una famiglia, è in età lavorativa e ha progetti di genitorialità. La forma più frequente di sclerosi multipla è quella di tipo recidivante-remittente. La sclerosi multipla però, meno frequentemente, si presenta sia in età pediatrica che in età avanzata (Late-Onset Multiple Sclerosis, LOMS). Le forme pediatriche hanno un decorso decisamente iper-infiammatorio, mentre le forme tardive, sicuramente ancora poco studiate e caratterizzate, hanno un decorso precocemente e tendenzialmente neurodegenerativo [1].

È facile porre, come termine ultimo di esordio della malattia demielinizzante, per la forma pediatrica, il compimento della maggiore età. Al contrario, invece, per l’età avanzata, generalmente gli studiosi collocano l’inizio della sclerosi multipla a 50 anni, anche se altri autori spostano l’insorgenza della malattia prima, anche a 40 anni o dopo, quindi 60 anni. Comunemente il neurologo che si occupa di sclerosi multipla ha nella sua casistica diversi pazienti con esordio di malattia oltre i 50 anni, sicuramente un numero minore di pazienti a partire dalla sesta decade di vita, ma in letteratura è perfino riportato un case report in cui la patologia è insorta a 82 anni [2,3]. I trial clinici, in conclusione, hanno stimato che nel naturale decorso della sclerosi multipla i casi di LOMS hanno una frequenza del 10-20% sul totale [2].

Negli ultimi decenni il numero assoluto e relativo di pazienti con sclerosi multipla che raggiungono e superano l’età avanzata è aumentato e la prevalenza delle persone anziane, malate di tale patologia, è destinata a crescere, di pari passo con l’incremento della speranza di vita della popolazione.Abbiamo pochi studi che hanno seguito a lungo termine l’evoluzione della malattia, con un confronto dei casi che classicamente esordiscono nella gobba gaussiana, tra i 18 e i 50 anni, con quelli a comparsa tardiva, cioè oltre i 50 anni. Si ritiene che la fascia di pazienti LOMS sia più incline a manifestare forme più aggressive di patologia demielinizzante e sia più propensa a realizzare forme primarie o secondarie progressive di malattia, piuttosto che forme di tipo recidivante-remittente. Rispetto alle forme che insorgono nelle età tipiche, poi si assiste a una spiccata minore prevalenza nel sesso femminile e non pare esservi una familiarità superiore rispetto alle forme classiche di sclerosi multipla. Pochi sono i dati disponibili circa la terapia delle forme di malattia a esordio tardivo, soprattutto quando la patologia è particolarmente attiva e quando interessa soggetti che superano i 65 anni di età [1,4].

La sclerosi multipla ad insorgenza in età avanzata

Un aspetto da non trascurare, per la forma di sclerosi multipla che debutta in età tardiva, è quello relativo al differimento della diagnosi, considerando l’inusuale età d’esordio della malattia, che può comportare spesso inevitabili errori e lungaggini. Strettamente legata all’età avanzata è poi la presenza di varie comorbilità di cui sono spesso affetti questi pazienti. La sintomatologia neurologica, insorta acutamente in questi individui, può facilmente ingannare lo specialista poco attento, che scambia una patologia demielinizzante, presentatasi come esordio in età tardiva, con un disturbo di circolo cerebrale. Anche radiologicamente un quadro leucoencefalopatico micro-ischemico può essere difficile da distinguere da uno dovuto a una malattia infiammatoria demielinizzante. Non si deve poi trascurare il fatto che dopo i 60 anni spesso le due condizioni coesistono [5].

Gli studi dimostrano una maggiore probabilità e un numero inferiore di anni, nella LOMS, di raggiungere il punteggio di 6.0 dell’EDSS (Expanded Disability Status Scale), rispetto alla forma classica a esordio giovanile. Il paziente anziano ha bisogno di un ausilio per poter deambulare diversi anni prima del soggetto che manifesta la malattia demielinizzante in età giovanile, nonostante le evidenze di RM documentino un’infiammazione più intensa nei più giovani. La minore o maggiore flogosi non influenza quindi il decorso della disabilità nei casi di sclerosi multipla che si manifestano nell’epoca matura della vita. I trial clinici, che hanno valutato la storia naturale della sclerosi multipla, sostanzialmente infine hanno mostrato che nei maschi, nei quali la malattia demielinizzante compare in età avanzata, ancor più che nelle femmine, la disabilità evolve più rapidamente ed è indipendente dalla durata della patologia e dalla precoce insorgenza di relapse [4,6].

Soffermandosi più da vicino sulla fisiopatologia della LOMS è necessario riflettere sul ruolo dell’immunosenescenza, vale a dire il fenomeno irreversibile di invecchiamento biologico del sistema immunitario, associato a un progressivo declino dell’immunità sia innata sia adattativa, quantitativamente e funzionalmente associato all’età. Nella forma tardiva di sclerosi multipla lo stato infiammatorio si presenta sicuramente in maniera meno acuta e di grado più basso, tanto che gli studiosi hanno avanzato il concetto di inflammaging. Questo termine è costituito dall’unione delle due parole inglesi inflammation(infiammazione) e aging (invecchiamento) e si riferisce ai processi di invecchiamento connessi a un tipo di infiammazione cronica, lieve, senza sintomi visibili, quindi latente ma persistente. In particolare, una circostanza su cui numerosi lavori clinici mettono l’accento è che l’inflammaging sembra essere coinvolto nello sviluppo e nell’evoluzione dell’aterosclerosi, della malattia renale cronica, del diabete dell’adulto, delle malattie cardiovascolari e della malattia di Alzheimer, oltre che nella sclerosi multipla [7]. La maggiore tendenza all’infiammazione diffusa nel sistema nervoso centrale, in opposizione a una flogosi più focalizzata, tipica dell’esordio nell’età adulta, è dovuta al cervello del soggetto anziano, che inevitabilmente presenta una barriera emato-encefalica più permeabile. La stessa rimielinizzazione, a seguito di una ricaduta, presente naturalmente nelle prime fasi della patologia e che viene meno progressivamente nel tempo, è comunque età-dipendente: nell’epoca matura della vita essa è ridotta e debole e ciò spiegherebbe anche il motivo per cui i pazienti con sclerosi multipla a inizio tardivo hanno una prognosi peggiore. Le cellule della serie gliale (il supporto delle cellule neuronali nel sistema nervoso centrale), importanti nella riparazione del danno, sono meno efficienti in questo compito nell’età tardiva, ma conservano la peculiarità di reclutamento degli elementi del sistema immunitario che contribuiscono a creare il danno stesso [2,6,8].

Nei pazienti con LOMS la RM raramente documenta lesioni captanti contrasto, ma molto più spesso lesioni chiamate smoldering, cioè lesioni a lenta espansione (slowly expanding), o lesioni croniche attive, che non hanno caratteristiche istologiche differenti da quelle della sclerosi multipla classica. La RM standard, a disposizione oggi del clinico, rimane lo strumento chiave nella gestione di una malattia demielinizzante. Ha però delle limitazioni perché il numero e il volume delle lesioni che documenta nella sostanza bianca non spiegano pienamente e rigorosamente l’evoluzione della patologia. Partendo da questo assunto, si potrebbe speculare sul fatto che le LOMS presentano fenomeni neurodegenerativi più precocemente rispetto alle forme dei giovani, che le misurazioni standard di RM non sono sufficienti a monitorare e riconoscere [9].

La gestione e la terapia della LOMS

Una volta posta la diagnosi di sclerosi multipla, il curante dovrebbe considerare un approccio pronto e precoce nella gestione clinica delle forme tardive di malattia demielinizzante, tenendo presente che il management della patologia è profondamente cambiato negli ultimi anni, visto il crescente numero di farmaci disponibili per il trattamento della malattia (DMT). Certo si deve ammettere che lo specialista è ancora lontano dal gold standardideale di una terapia personalizzata, perché vi è bisogno di studi clinici di real life per rispondere meglio alle esigenze sulla gestione di pazienti con sclerosi multipla e poi perché i DMT disponibili agiscono fondamentalmente sulla fase infiammatoria della patologia. Gli studi clinici registrativi dei farmaci per la sclerosi multipla, attualmente in commercio, hanno considerato solo marginalmente la popolazione di età maggiore di 50 anni, anzi non hanno compreso soggetti che hanno superato i 60 anni, con importanti limiti conoscitivi e, di conseguenza, vincoli nella prescrizione dei trattamenti da parte delle autorità regolatorie. I DMT più utilizzati per la sclerosi multipla, infatti, sono stati approvati dopo trial clinici in cui l’età media dei soggetti campionati era di 35 anni. È quindi necessario meglio studiare la fascia di popolazione più anziana, affetta da sclerosi multipla, perché l’età avanzata è un importante fattore in grado di modificare il rapporto rischio/beneficio dei DMT, potendosi associare a una minore efficacia e una maggiore frequenza di eventi avversi. Ciò è possibile cercando di capire meglio le caratteristiche di questa popolazione speciale e la potenziale risposta a trattamenti farmacologici per la sclerosi multipla, con ulteriori studi che concretamente permettano lo sviluppo di linee guida terapeutiche condivise [10,11].

Dai pochi dati disponibili solo a un terzo dei pazienti con sclerosi multipla RR ad esordio tardivo viene prescritto un DMT. L’esposizione al più comune DMT, l’IFN beta non è stata significativamente associata a una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla insorta in età tardiva [12]. Una metanalisi di numerosi studi clinici [13], che ha coinvolto più di 28.000 pazienti con sclerosi multipla, ha mostrato che l’efficacia dei DMT sulla progressione della disabilità diminuisce fortemente con l’aumentare dell’età, e ciò avverrebbe in media dai 53 anni in poi. Ciò sarebbe valido anche per i farmaci ad alta efficacia di seconda linea, che sembra perdano la loro comprovata maggiore efficacia, rispetto a quelli a più bassa efficacia, in pazienti che hanno superato i 40,5 anni. Si è constatato, con l’avanzare dell’età, l’accrescimento dei rischi legati all’uso dei singoli DMT, quali lo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), le riattivazioni di herpes simplex virus (HSV) e varicella-zoster virus (VZV), così come il carcinoma basocellulare e le alterazioni maculari. Il motivo sarebbe legato al processo di immunosenescenza fisiologica del sistema immunitario, con una naturale diminuzione nella produzione di cellule T naïve e un declino globale nell’attività dei linfociti T, con il conseguente aumento del rischio di infezioni [14].

Il basso grado proinfiammatorio dei pazienti con LOMS, alla fine, potrebbe svolgere un ruolo importante circa l’efficacia e i rischi dei DMT, ma anche per il corso della sclerosi multipla nell’individuo, in riferimento al precoce passaggio verso forme progressive di patologia [13]. Bisogna aggiungere poi che il paziente anziano è più a rischio di patologie neoplastiche e presenta spesso comorbilità metaboliche e/o cardio- o cerebrovascolari. Questa categoria di soggetti, quindi, è quasi sempre in politerapia e ciò complica ulteriormente l’approccio terapeutico e il rapporto rischio/beneficio dei DMT [10,11].

Conclusioni

Non essendo stato studiato alcun DMT in commercio per la forma tardiva di sclerosi multipla, considerando che le stesse schede tecniche dei farmaci indicano che “in considerazione dei dati insufficienti di sicurezza ed efficacia, il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari e superiore a 65 anni”, il curante deve attentamente valutare l’attività di malattia nei soggetti in età avanzata. Solo a coloro con evidente attività correlata alla sclerosi multipla (forme tardive e attive di malattia, ricadute cliniche, corrispondente attività alla RM) dovrebbe prescrivere i DMT, adottando la massima prudenza nelle scelte terapeutiche, rispetto ai casi di sclerosi multipla a esordio tipico.

Nella LOMS si assiste più concretamente a quella transizione da un’infiammazione più acuta a una più subdola e cronica, che si apprezza solo nella seconda fase della sclerosi multipla a esordio classico. Nel rapporto beneficio/rischio, si devono quindi considerare la minore risposta ai trattamenti più potenti (le seconde linee) e la maggiore presenza o probabilità di comorbilità, preferendo in primo luogo i classici trattamenti immunomodulanti.

Preliminarmente e adeguatamente, il neurologo deve informare il paziente anziano delle problematiche, comuni a tutti i DMT disponibili, compresi i possibili rischi di infezioni opportunistiche, tumori maligni e malattie autoimmuni. Il soggetto anziano con LOMS non deve essere considerato un paziente reietto, anzi al contrario è un paziente delicato e con un più elevato livello di complessità, rispetto al giovane malato di sclerosi multipla. È fondamentale, peraltro, per tali malati la gestione accurata della terapia sintomatica e la presa in carico multidisciplinare.

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Ruolo dei linfociti B di memoria nella fisiopatologia della sclerosi multipla

Una revisione della letteratura ha passato in rivista le attuali conoscenze circa il ruolo dei linfociti B nei meccanismi di sviluppo e nella progressione del danno della sclerosi multipla. Dall’analisi delle evidenze raccolte sono emersi il ruolo rilevante dei linfociti B di memoria in tali meccanismi e il razionale dell’impiego di molti dei farmaci introdotti di recente nella cura della sclerosi multipla che agiscono sui linfociti B.   

La sclerosi multipla è una malattia cronica infiammatoria che provoca demielinizzazione nelle strutture del sistema nervoso centrale, con un andamento estremamente variabile e non sempre prevedibile, al quale corrisponde una altrettanto variabile combinazione di segni e sintomi. Nel passato, le ricerche sui meccanismi di sviluppo e di progressione della sclerosi multipla si erano concentrate sulla definizione del ruolo dei linfociti T, mentre più di recente è emersa la rilevanza di linfociti B e plasmacellule e degli effetti che hanno gli anticorpi prodotti da queste ultime cellule nella fisiopatologia della sclerosi multipla. Gli attuali sviluppi delle conoscenze, secondo DiSano e colleghi, vanno fatti risalire alla scoperta, nel 1942, di aumentati livelli di anticorpi IgG nel liquido cefalorachidiano. Nel 1959 nello stesso liquido cefalorachidiano di persone con sclerosi multipla furono identificate le bande oligo-clonali. Tale esame di laboratorio rileva la presenza di anticorpi prodotti da plasmacellule, cellule che derivano dai linfociti B, nell’ambito del sistema nervoso centrale. Una volta riconosciuta l’importanza delle plasmacellule nei meccanismi di sviluppo della sclerosi multipla, l’interesse si è esteso ai linfociti B che non producono anticorpi. Questo ha permesso di definire il ruolo dei linfociti B di memoria nella fisiopatologia della sclerosi multipla. Nell’articolo vengono spiegate in dettaglio le funzioni dei linfociti B di memoria nell’ambito delle risposte del sistema immunitario. Volendo semplificare al massimo le conoscenze sull’argomento, si potrebbe dire che tali cellule conservano la memoria del contatto con un antigene e costituiscono una riserva di potenziali plasmacellule in grado di produrre anticorpi contro l’antigene in questione. In particolare riguardo alla sclerosi multipla, gli autori hanno riportato che i linfociti B sono presenti in tutte le parti del sistema nervoso centrale, dal liquido cefalorachidiano al cervello e alle meningi, in chi è affetto da questa malattia. Quanto ai linfociti B di memoria, inizialmente essi sono stati cercati prevalentemente nel sangue e nel liquido cefalorachidiano dei malati e poco nei tessuti. DiSano e colleghi, a proposito delle informazioni relative a questo argomento, hanno specificato i metodi di ricerca impiegati in ogni studio, in quanto la variabilità degli approcci può spiegare certe discordanze nei dati ottenuti. Nella parte finale dell’articolo è elencata la gran parte dei farmaci oggi impiegati nella cura della sclerosi multipla, dal rituximab all’interferone beta, dal glatiramer acetato alla cladribina e all’ocrelizumab, e sono riportati gli effetti attribuiti a ciascuno di essi sulle funzioni dei linfociti B e dei loro sottotipi.

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Fattori associati a un’evoluzione peggiore delle alterazioni delle funzioni cognitive

Un gruppo di esperti italiani ha valutato l’andamento nel tempo delle alterazioni delle funzioni cognitive dei malati di sclerosi multipla. Si è rilevato che l’atrofia dell’ippocampo e la disabilità fisica si associano con un’evoluzione peggiore delle alterazioni delle funzioni cognitive.

Nella sclerosi multipla si possono presentare alterazioni delle funzioni cognitive, che tendono a peggiorare nel tempo. Delle funzioni cognitive fanno parte varie capacità della mente: ragionamento, pensiero, memoria, concentrazione e linguaggio. Anche se di tali funzioni non si ha la percezione, esse sono molto importanti e la loro alterazione ha ripercussioni negative sulla vita quotidiana. Ad esempio in un’attività apparentemente banale come fare la spesa, le funzioni cognitive hanno un ruolo determinante perché permettono di ricordare cosa si deve acquistare, in quale negozio si possono trovare gli articoli che servono e se il costo di questi ultimi è adeguato. Nonostante da tempo si sappia dell’effetto negativo della sclerosi multipla sulle funzioni cognitive, secondo Carotenuto e colleghi ci sono ancora difficoltà nel prevedere la loro evoluzione. Per tale motivo essi hanno eseguito una ricerca, che ha avuto lo scopo di individuare fattori clinici e raccolti con esami per immagini che fossero in grado di prevedere il decorso delle alterazioni delle funzioni cognitive. Informazioni relative a questi fattori sono state registrate, in persone con sclerosi multipla, per un periodo fino a 15 anni dopo la comparsa della malattia e sono state poste in relazione con il livello di efficienza delle funzioni cognitive. Entro 6 mesi dalla formulazione della diagnosi di sclerosi multipla recidivante remittente sono stati registrati età, sesso, livello di istruzione, test dei 9 fori, prova dei 25 passi e varie misure ottenute con la risonanza magnetica. Alla diagnosi e durante l’osservazione, lo stato delle funzioni cognitive è stato studiato con la prova dell’associazione di simboli e numeri (Symbol Digit Modalities Test: SDMT). L’alterazione delle funzioni cognitive è stata confermata applicando valori normali che hanno tenuto conto di età, sesso e livello scolastico. L’analisi dell’evoluzione è stata eseguita con un metodo statistico specifico e la definizione dei fattori che permettevano di prevedere l’evoluzione stessa è stata fatta con un metodo statistico denominato regressione logistica multinomiale. Nella ricerca sono stati inclusi 148 malati, dei quali 98 di sesso femminile, che sono stati seguiti per un periodo di 11±4 anni. Nel 51.4% di tale casistica le funzioni cognitive sono rimaste stabili, mentre nel 48.6% la loro efficienza si è ridotta. I soggetti nei quali esse sono peggiorate avevano una maggiore durata della prova dei 25 passi (p=0.004) e una riduzione del volume dell’area del cervello chiamata ippocampo (p=0.04) rilevata con la risonanza magnetica.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che, nella loro casistica, il peggioramento delle funzioni cognitive si è verificato nei malati con disabilità fisica e con atrofia dell’ippocampo. Gli autori hanno aggiunto che, facendo riferimento a questi fattori per prevedere l’evoluzione del problema, si dovrebbero individuare in anticipo le persone nelle quali le funzioni cognitive tenderanno a peggiorare, prescrivendo loro cicli di riabilitazione cognitiva che fermino o rallentino tale peggioramento.              

Tommaso Sacco

Fonte: Cognitive trajectories in multiple sclerosis: a long-term follow-up study; Neurological Science 2021 Jun 8

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Machine learning e paradosso clinico-radiologico nella sclerosi multipla

La risonanza magnetica (RM) rappresenta uno strumento fondamentale per la diagnosi e il monitoraggio dell’attività di malattia in corso di sclerosi multipla [1,2]. Sfortunatamente però le informazioni che si ricavano dalla lettura di una indagine RM (presenza, sede, numero delle lesioni) e dalla analisi delle immagini RM, eseguita con programmi dedicati al fine di ottenere il volume delle lesioni stesse, non riescono a spiegare in modo soddisfacente la disabilità clinica osservata nelle persone con sclerosi multipla. L’incongruenza tra disabilità clinica e impatto cerebrale della patologia rilevabile alla RM viene definito “paradosso clinico-radiologico”. Una delle ragioni alla base di tale paradosso risiede nell’incapacità dei biomarcatori di RM sopra elencati di caratterizzare in modo soddisfacente le alterazioni strutturali e funzionali che si verificano a livello dell’encefalo e del midollo spinale in corso di sclerosi multipla [3].

Sebbene la risoluzione del paradosso clinico-radiologico sia stata oggetto di indagine sin dagli albori della ricerca in questo campo [4], negli ultimi anni gli sforzi della comunità scientifica si sono focalizzati, grazie anche agli avanzamenti tecnici, alla diffusione di linee guida relative all’esecuzione degli esami RM [2,5] e allo sviluppo di sequenze specifiche per la caratterizzazione microstrutturale e funzionale del tessuto nervoso, sull’identificazione di biomarcatori più specifici rispetto ai processi patologici responsabili del danno tissutale e quindi presumibilmente più vicini alle cause della disabilità. In particolare, sono stati ampiamente investigati la perdita di volume (atrofia) encefalica e midollare [6,7], le lesioni demielinizzanti della corteccia encefalica [8], il danno microstrutturale della sostanza bianca e grigia macroscopicamente sane [9,10] e la riconfigurazione delle reti neuronali da un punto di vista sia strutturale sia funzionale [11]. Studi condotti su campioni molto ampi hanno dimostrato la rilevanza clinica delle quantificazioni volumetriche sia globali sia regionali in persone con sclerosi multipla [12,13]. Tutti gli approcci menzionati finora si basano sull’analisi di dati ricavati dalla manipolazione delle immagini RM con programmi specifici per le diverse misure che si vogliono ottenere.

Un’alternativa è rappresentata dalla radiomica, che consente di estrarre informazioni direttamente dalle immagini RM, e non dalle misure ricavate dalle immagini stesse. La radiomica, o analisi della struttura, consente di estrarre caratteristiche quantitative dalle immagini RM acquisite, considerando le immagini stesse come una preziosa fonte di informazioni oggettive, piuttosto che come una fotografia da cui derivare soggettivamente caratteristiche qualitative (presenza/numero/sede delle lesioni) [14]. Un esempio di dato saliente ottenibile direttamente mediante radiomica è rappresentato dalla distribuzione dell’intensità di segnale nelle immagini RM, che ha mostrato di avere una forte correlazione con la disabilità motoria [15]. I dati quantitativi ottenuti con un’analisi di radiomica possono poi essere analizzati con un approccio statistico basato sul machine learning, una metodica che consente di gestire e analizzare grandi volumi di dati [16,17]. In particolare, le caratteristiche quantitative estratte dalle immagini, e cioè le caratteristiche di radiomica, possono fornire informazioni aggiuntive rispetto a quelle ottenute mediante analisi “classica” delle immagini da cui è possibile ottenere, per esempio, i volumi cerebrali e la disconnessione strutturale di aree cerebrali anatomicamente non contigue ma funzionalmente correlate. La disconnessione strutturale, oltre che con sofisticate analisi dedicate [14], può essere stimata anche a partire dal semplice carico lesionale (lesioni demielinizzanti identificabili su immagini acquisite mediante esami RM di routine) [18]. Le caratteristiche di radiomica, sebbene siano prive di un diretto significato biologico, possono infatti rappresentare un indice di danno microstrutturale, che è noto avere un impatto sulla disabilità in corso di sclerosi multipla [10]. Inoltre, per far sì che le caratteristiche di radiomica estratte siano espressione di un dato biologico, esse possono essere estratte, piuttosto che dalla immagine nella sua interezza, da regioni significative dell’immagine (per esempio da diverse regioni cerebrali).

Considerando queste premesse, l’analisi combinata di biomarker RM classici (volumi e disconnessione), caratteristiche di radiomica e dati clinico-demografici potrebbero rappresentare un approccio promettente per la risoluzione del paradosso clinico-radiologico nella sclerosi multipla. Un’analisi così strutturata rientrerebbe tra le applicazioni di machine learning tradizionali o supervisionate [16,17]. In questo caso infatti le caratteristiche di radiomica verrebbero estratte da aree di interesse selezionate sull’immagine (aree cerebrali). A questo primo passaggio farebbe seguito una selezione delle caratteristiche di radiomica più rilevanti che verrebbero quindi utilizzate, insieme ai dati RM più tradizionali, in un modello statistico basato sulla regressione lineare, che consente di esplorare i fattori predittivi della disabilità clinica osservata.

Finora il campo del machine learning applicato alle neuroimmagini in generale, e della radiomica in particolare, resta largamente inesplorato nella sclerosi multipla. I lavori condotti finora sono stati focalizzati su identificazione e classificazione di pattern caratteristici per la patologia o per stadi della stessa. Più in dettaglio, uno studio ha esplorato la possibilità di classificare le persone con sclerosi multipla in funzione della disabilità cognitiva in base a dati clinici e radiologici [19], mentre altri si sono concentrati sulla possibilità di migliorare e velocizzare la diagnosi di malattia [20] o di prevederne il decorso [21-24].

Altre possibili applicazioni del machine learning nella sclerosi multipla sono rappresentate dal tentativo di agevolarne la discriminazione rispetto a patologie che possono mimarne il decorso [25-28] e infine l’automatizzazione delle procedure di identificazione di caratteristiche salienti alla RM [29-32]. Sebbene la risoluzione del paradosso clinico-radiologico sia ad oggi affidata all’analisi di sequenze di RM avanzata [33], un’analisi basata su radiomica e machine learning rappresenterebbe un valido approccio in quest’ambito, giovandosi dell’indiscusso vantaggio di poter essere adottato a partire da indagini RM praticate per pratica clinica (per confermare la diagnosi della patologia o seguire il suo andamento nel tempo in risposta ai trattamenti). Inoltre, non necessitando dell’acquisizione di sequenze RM avanzate, tale indagine potrebbe essere condotta a partire da dati già acquisiti o avvantaggiarsi della collaborazione tra Centri specialistici, al fine di raccogliere un campione adeguato senza dover risolvere gli ostacoli tecnici legati all’analisi di sequenze avanzate acquisite su macchinari diversi.

Vincenzo Brescia Morra – Professore di Neurologia e Direttore del Centro per la Sclerosi Multipla presso la Clinica Neurologica dell’Università “Federico II” di Napoli

Bibliografia

  1. Rovira À, Wattjes MP, Tintoré M, et al. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis-clinical implementation in the diagnostic process. Nat Rev Neurol 2015 Aug;11(8):471-82.
  2. Wattjes MP, Rovira À, Miller D, et al. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis–establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol 2015 Oct;11(10):597-606.
  3. Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Curr Opin Neurol 2002;15:239-45.
  4. Barkhof F. MRI in multiple sclerosis: correlation with expanded disability status scale (EDSS). Mult Scler 1999;5:283-6.
  5. Traboulsee A, Simon JH, Stone L, et al. Revised Recommendations of the Consortium of MS Centers Task Force for a Standardized MRI Protocol and Clinical Guidelines for the Diagnosis and Follow-Up of Multiple Sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2016 Mar;37(3):394-401.
  6. Kearney H, Miller DH, Ciccarelli O. Spinal cord MRI in multiple sclerosis–diagnostic, prognostic and clinical value. Nat Rev Neurol 2015 Jun;11(6):327-38.
  7. Storelli L, Rocca MA, Pagani E, et al.; MAGNIMS Study Group. Measurement of Whole-Brain and Gray Matter Atrophy in Multiple Sclerosis: Assessment with MR Imaging. Radiology 2018;288(2):554-64.
  8. Calabrese M, Filippi M, Gallo P. Cortical lesions in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2010 Aug;6(8):438-44.
  9. Moll NM, Rietsch AM, Thomas S, et al. Multiple sclerosis normal-appearing white matter: pathology-imaging correlations. Ann Neurol 2011 Nov;70(5):764-73.
  10. Pontillo G, Cocozza S, Lanzillo R, et al. Determinants of deep gray matter atrophy in multiple sclerosis: a multimodal MRI study. AJNR Am J Neuroradiol 2019 Jan;40(1):99-106.
  11. Tewarie P, Steenwijk MD, Tijms BM, et al. Disruption of structural and functional networks in long-standing multiple sclerosis. Hum Brain Mapp 2014;35(12):5946-61.
  12. Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al.; MAGNIMS study group. Deep gray matter volume loss drives disability worsening in multiple sclerosis. Ann Neurol 2018 Feb;83(2):210-22.
  13. Azevedo CJ, Cen SY, Khadka S, et al. Thalamic atrophy in multiple sclerosis: A magnetic resonance imaging marker of neurodegeneration throughout disease. Ann Neurol 2018 Feb;83(2):223-34.
  14. Gillies RJ, Kinahan PE, Hricak H. Radiomics: images are more than pictures, they are data. Radiology 2016 Feb;278(2):563-77.
  15. Hackmack K, Weygandt M, Wuerfel J, et al. Can we overcome the ‘clinico-radiological paradox’ in multiple sclerosis? J Neurol 2012 Oct;259(10):2151-60.
  16. Maleki F, Ovens K, Najafian K, et al. Overview of machine learning part 1: fundamentals and classic approaches. Neuroimaging Clin N Am 2020 Nov;30(4):e17-e32.
  17. Maleki F, Le WT, Sananmuang T, et al. Machine learning applications for head and neck imaging. Neuroimaging Clin N Am 2020 Nov;30(4):517-29.
  18. Kuceyeski A, Maruta J, Relkin N, Raj A. The Network Modification (NeMo) Tool: elucidating the effect of white matter integrity changes on cortical and subcortical structural connectivity. Brain Connect 2013;3(5):451-63.
  19. Buyukturkoglu K, Zeng D, Bharadwaj S, et al. Classifying multiple sclerosis patients on the basis of SDMT performance using machine learning. Mult Scler 2021 Jan;27(1):107-16.
  20. Afzal HMR, Luo S, Ramadan S, Lechner-Scott J. The emerging role of artificial intelligence in multiple sclerosis imaging. Mult Scler 2020 Oct 28:1352458520966298.
  21. Zhao Y, Wang T, Bove R, et al. Ensemble learning predicts multiple sclerosis disease course in the SUMMIT study [published correction appears in NPJ Digit Med 2020 Nov 20;3(1):155].
  22. Roca P, Attye A, Colas L, et al.; OFSEP Investigators; Steering Committee; Investigators; Imaging group. Artificial intelligence to predict clinical disability in patients with multiple sclerosis using FLAIR MRI. Diagn Interv Imaging 2020 Dec;101(12):795-802.
  23. Wottschel V, Chard DT, Enzinger C, et al.; MAGNIMS study group and the EuroPOND consortium. SVM recursive feature elimination analyses of structural brain MRI predicts near-term relapses in patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Neuroimage Clin 2019;24:102011.
  24. Law MT, Traboulsee AL, Li DK, et al. Machine learning in secondary progressive multiple sclerosis: an improved predictive model for short-term disability progression. Mult Scler J Exp Transl Clin 2019 Nov 6;5(4):2055217319885983.
  25. Mangeat G, Ouellette R, Wabartha M, et al. Machine learning and multiparametric brain mri to differentiate hereditary diffuse leukodystrophy with spheroids from multiple sclerosis. J Neuroimaging 2020 Sep;30(5):674-82.
  26. Rocca MA, Anzalone N, Storelli L, et al. Deep learning on conventional magnetic resonance imaging improves the diagnosis of multiple sclerosis mimics. Invest Radiol 2021 Apr 1;56(4):252-60.
  27. Liu Y, Dong D, Zhang L, et al. Radiomics in multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder. Eur Radiol 2019 Sep;29(9):4670-7.
  28. Ma X, Zhang L, Huang D, et al. Quantitative radiomic biomarkers for discrimination between neuromyelitis optica spectrum disorder and multiple sclerosis. J Magn Reson Imaging 2019 Apr;49(4):1113-21.
  29. Maggi P, Fartaria MJ, Jorge J, et al. CVSnet: A machine learning approach for automated central vein sign assessment in multiple sclerosis. NMR Biomed 2020 May;33(5):e4283.
  30. Rachmadi MF, Valdés-Hernández MDC, Li H, et al. Limited One-time Sampling Irregularity Map (LOTS-IM) for automatic unsupervised assessment of white matter hyperintensities and multiple sclerosis lesions in structural brain magnetic resonance images. Comput Med Imaging Graph 2020 Jan;79:101685.
  31. Narayana PA, Coronado I, Sujit SJ, et al. Deep learning for predicting enhancing lesions in multiple sclerosis from noncontrast MRI. Radiology 2020 Feb;294(2):398-404.
  32. Michoux N, Guillet A, Rommel D, et al. Texture analysis of T2-weighted MR images to assess acute inflammation in brain ms lesions. PLoS One 2015 Dec 22;10(12):e0145497.
  33. Inglese M, Petracca M. MRI in multiple sclerosis: clinical and research update. Curr Opin Neurol 2018 Jun;31(3):249-55.

Source: Fondazione Serono SM