Archives: Luglio 27, 2021

Immaginazione motoria nella riabilitazione per la sclerosi multipla

Un gruppo di esperti italiani ha eseguito una revisione della letteratura sull’impiego della immaginazione motoria nella riabilitazione da eseguire nelle persone con sclerosi multipla che hanno astenia. I risultati hanno indicato che, in base alle evidenze disponibili, l’immaginazione motoria è una tecnica di riabilitazione promettente per contrastare l’astenia e favorire il reinserimento nel lavoro.

L’immaginazione motoria, chiamata in inglese Motor Imagery, consiste nella simulazione mentale di un movimento volontario, che viene pensato e non eseguito. Per dare un’idea di un’immaginazione motoria provata da molti in terza persona si può pensare al modo in cui chi assiste a una prestazione sportiva o a uno spettacolo immagina di compiere le azioni dell’atleta o dell’artista. L’immaginazione motoria in prima persona è invece quella sopra accennata con la quale una persona “ripassa” mentalmente un movimento senza compierlo. Anche a questo proposito si può prendere come esempio l’ambito dello sport e, in particolare, l’atleta che, prima della prestazione, si concentra e pensa ai movimenti e ai passaggi che essa comporta. Ricerche specifiche hanno dimostrato che l’immaginazione motoria influenza la plasticità neuronale e per questo è utilizzata in neurologia per la riabilitazione. Agostini e colleghi hanno eseguito una revisione della letteratura per raccogliere evidenze sull’efficacia dell’immaginazione motoria nei protocolli di riabilitazione mirati a contrastare l’astenia della sclerosi multipla. Sono stati raccolti articoli pubblicati fino all’agosto 2020. Cinque di essi sono stati inseriti nella sintesi qualitativa. Due hanno  riguardato ricerche pilota di fattibilità e tre hanno riportato i risultati di studi clinici randomizzati e controllati di buona qualità, e con basso rischio di fattori confondenti, secondo un punteggio dedicato a questo tipo di analisi. Le evidenze raccolte hanno suggerito che l’immaginazione motoria, insieme ai segnali ritmici uditivi, può essere uno strumento di riabilitazione efficace per contrastare l’astenia. Si sono osservati effetti positivi sia sull’astenia percepita dalle funzioni cognitive, sia su quella psicologica. L’uso dei segnali ritmici uditivi può contribuire a ottimizzare i processi cognitivi dell’immaginazione motoria. Questa agisce come uno stimolo interno che viene amplificato e reso più intenso dagli stimoli esterni.

Le evidenze raccolte da Agostini e colleghi nella loro revisione della letteratura hanno confermato che l’immaginazione motoria è un approccio promettente per la riabilitazione dei malati di sclerosi multipla con astenia e ne può facilitare il ritorno al lavoro.                          

Source: Fondazione Serono SM


Frequenza e gravità delle recidive nei malati trattati a lungo termine con cladribina

Un gruppo internazionale di esperti, del quale hanno fatto parte anche specialisti italiani, ha pubblicato un articolo nel quale sono riportati i risultati di un’analisi relativa ai dati  di alcuni studi eseguiti con cladribina compresse anche sul lungo termine. I dati hanno indicato un’efficacia protratta del farmaco nel ridurre frequenza e gravità delle recidive in persone con sclerosi multipla recidivante remittente.

L’andamento clinico della sclerosi multipla recidivante remittente è caratterizzato da un’alternanza di recidive, con sintomi acuti o subacuti che durano uno o più giorni, e di periodi di remissione delle manifestazioni della malattia, con recupero parziale o totale delle disfunzioni manifestatesi nelle recidive. Per questo motivo le recidive di sintomi e il carico di lesioni evidenziabili con la risonanza magnetica sono le principali variabili utilizzate per misurare l’attività della malattia e anche per verificare l’efficacia dei farmaci mirati a contrastarla. Alcune recidive sono tanto gravi da richiedere la somministrazione di corticosteroidi o il ricovero, influenzando negativamente la vita del malato e aumentando i costi per quest’ultimo e per il sistema assistenziale. Cladribina compresse è indicata nella cura della sclerosi multipla recidivante remittente a elevata attività e la sua somministrazione prevede una dose da 3.5 mg per kg di peso corporeo con l’intento di fornire una copertura terapeutica per i due anni successivi all’assunzione. L’analisi eseguita da De Stefano e colleghi ha avuto l’obiettivo di valutare l’efficacia del farmaco sulla frequenza e sulla gravità delle recidive registrate nello studio CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY: compresse di cladribina per trattare per via orale la sclerosi multipla) e anche la durata dell’effetto sul lungo termine in soggetti che, dopo aver assunto cladribina compresse, hanno ricevuto placebo nella fase di estensione dello studio CLARITY. Nella prima fase della ricerca, durata due anni, 437 malati hanno ricevuto il placebo, 433 cladribina compresse alla dose di 3.5 mg/kg di peso corporeo e 436 una dose superiore di cladribina compresse che non ha avuto seguito nell’impiego clinico. Nella fase di estensione del CLARITY, i soggetti che precedentemente erano stati trattati con il placebo hanno ricevuto cladribina compresse alla dose di 3.5 mg/kg (n=244) e quelli prima in cura con cladribina compresse sono stati divisi in due gruppi, dei quali uno (n=98) ha ricevuto placebo e un altro (n=186) ha ricevuto di nuovo cladribina compresse alla stessa dose. La fase di estensione è durata due anni, più sei mesi di monitoraggio supplementare. Gli autori hanno utilizzato uno specifico metodo di analisi per definire la frequenza annuale delle recidive nel loro complesso e quella delle recidive più gravi che hanno richiesto il ricovero o la somministrazione di corticosteroidi. In particolare, il loro obiettivo è stato quello di valutare l’andamento della malattia nei casi che, dopo il primo periodo di trattamento con la cladribina, hanno ricevuto il placebo nella fase di estensione della ricerca. Dopo 6 mesi, 1 anno e 2 anni dall’assunzione di cladribina compresse alla dose di 3.5 mg per kg di peso corporeo, si è rilevato un rischio significativamente minore, rispetto al placebo, di presentare recidive di qualsiasi gravità (p<0.0001) e recidive gravi (p<0.005). Questo effetto si è mantenuto anche nell’estensione dello studio CLARITY nei malati che non hanno ricevuto ulteriori trattamenti. Il profilo di tollerabilità del farmaco che è emerso dalla fase di estensione dello studio CLARITY è stato simile a quello osservato nella prima parte della ricerca. Nei malati trattati con cladribina compresse alle dosi sopra riportate era permessa l’assunzione di corticosteroidi a breve termine per la cura delle recidive. I risultati dell’analisi di De Stefano e colleghi hanno confermato che l’uso concomitante di cladribina compresse e corticosteroidi non ha comportato un maggior rischio di effetti indesiderati. Gli autori hanno comunque precisato che questi dati vanno interpretati con cautela per il numero limitato di casi considerati.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che i risultati della loro analisi hanno dimostrato il mantenimento a lungo termine dell’efficacia di cladribina compresse nel ridurre frequenza e gravità delle recidive in persone con sclerosi multipla recidivante remittente.                          

Source: Fondazione Serono SM


Quando è indicato il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nella sclerosi multipla?

Nonostante il trattamento della sclerosi multipla negli ultimi anni si sia arricchito di nuovi farmaci con differenti meccanismi d’azione, diversi profili di efficacia e sicurezza, molti pazienti presentano un’evoluzione dei sintomi, con comparsa di progressiva e invalidante disabilità. Negli anni più recenti ha suscitato grande interesse la possibilità di trattare tale patologia con le cellule staminali. In particolare, il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (aHSCT) rappresenta oggi una valida ed efficace terapia per quelle forme aggressive di sclerosi multipla che, nonostante le cure, continuano a peggiorare e ad accumulare disabilità. Tale procedura terapeutica viene utilizzata da molti anni nella cura delle malattie oncoematologiche come diverse forme di leucemia, con la differenza che, nel caso della sclerosi multipla, vengono utilizzate le cellule staminali dello stesso paziente e non di donatori. Numerosi sono ormai gli studi che hanno confermato l’efficacia del trapianto autologo nel ridurre drasticamente la comparsa sia di riacutizzazioni cliniche di malattia sia di nuove lesioni alla risonanza magnetica nucleare (RMN) e nell’arrestare la progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla, con forme a ricadute e remissioni (SMRR) o progressive con riacutizzazioni (SMRP). Inoltre, tale intervento terapeutico è risultato molto efficace soprattutto nelle forme aggressive di malattia, caratterizzate da ricadute cliniche multiple con incompleto recupero, comparsa di nuove lesioni allo studio di RMN nonostante il trattamento con farmaci specifici, mancanza di risposta a terapie potenti come alcuni recenti anticorpi monoclonali.

Le cellule staminali sono cellule primitive non ancora dotate di specializzazione, capaci di trasformarsi in diversi tipi di cellule del corpo. Le cellule staminali si classificano in embrionali, ovvero derivate da embrioni umani di circa cinque giorni di vita (creati con la fecondazione artificiale o derivati da aborti), in grado di dare origine a qualsiasi tipo di cellula e staminali adulte, presenti in alcuni organi tra i quali il midollo osseo, il cervello, la cute e la retina. In particolare, nella cura della sclerosi multipla si utilizzano le cellule staminali adulte del midollo osseo (ematopoietiche), da cui originano le cellule del sangue quali globuli bianchi (che comprendono linfociti, neutrofili, basofili e eosinofili), globuli rossi e piastrine. Obiettivo del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è quello di eradicare le cellule del sistema immunitario cosiddette autoreattive (soprattutto rappresentate da linfociti), responsabili dell’aggressione dei costituenti del sistema nervoso e della mielina in particolare, nei pazienti affetti da sclerosi multipla, favorendo in tal modo la ricostituzione di un sistema immunitario “normale”, più tollerante verso i costituenti dell’organismo (self). Tale procedura consiste essenzialmente di diverse fasi in successione: nella prima si ottiene la mobilizzazione delle cellule staminali dal midollo osseo attraverso l’uso di alcuni farmaci con azione immunosoppressiva e chemioterapica; nella seconda fase si effettua la raccolta di tali cellule attraverso un procedimento chiamato leucoaferesi; dopo circa 1-2 mesi si pratica la somministrazione di un’associazione di farmaci chemioterapici con azione immunosoppressiva allo scopo di distruggere tutte le cellule del sistema immunitario, che verrà poi ricostituito a partire dalle cellule staminali precedentemente prelevate e congelate: durante tale fase (denominata di condizionamento) possono essere utilizzate diverse associazioni di farmaci diversamente potenti (regimi a bassa, media e ad alta intensità di immunosoppressione). Segue quindi la reinfusione delle cellule staminali precedentemente raccolte e il ricovero del paziente in camera sterile per alcune settimane, sino al ripopolamento cellulare e alla ricostituzione di un nuovo sistema immunitario; per tutto questo periodo il paziente non può avere contatti con l’esterno e ciò al fine di consentire il ripristino delle funzioni di difesa immunitaria e ridurre la probabilità di andare incontro a infezioni fatali. Dopo i primi studi, alla fine degli anni ’90, in cui erano stati trattati pazienti con forme progressive di sclerosi multipla, divenne chiaro come il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche fosse più efficace nelle forme particolarmente aggressive di malattia, con importante componente infiammatoria, documentata dalla comparsa di multiple lesioni di nuova insorgenza allo studio RMN: in questi casi selezionati la probabilità di raggiungere la libertà dalla malattia, intesa come assenza di ricadute cliniche, di nuove lesioni allo studio RMN e di progressione della disabilità era superiore al 70%, a distanza di 5 anni dall’applicazione della procedura terapeutica. Questi dati sono derivati da numerosi studi clinici condotti tra il 2008 e il 2019, in diversi Centri clinici nel mondo. In particolare uno studio condotto in Italia, che ha coinvolto diversi centri di cura per la sclerosi multipla e incluso 160 pazienti sottoposti, tra il 1998 e il 2017, a diversi regimi di condizionamento, ha dimostrato come dopo 10 anni di osservazione dall’effettuazione del trapianto, oltre il 50% dei pazienti non ebbero comparsa di nuovi sintomi o di nuove lesioni in RMN, e solo 13 pazienti su 160 furono costretti a riprendere le terapie farmacologiche specifiche per la sclerosi multipla. Oltre l’80% dei pazienti sottoposti a trapianto inoltre, a distanza di 10 anni, non mostrarono più nuove lesioni alla RMN. Questi dati sono molto sorprendenti considerato che solo il 46% dei pazienti trattati con i farmaci per la sclerosi multipla sono liberi da riacutizzazioni di malattia e nuove lesioni in RMN dopo un anno, e soltanto meno del 10% di questi dopo 7 anni di trattamento. Dopo 10 anni di terapia farmacologica, oltre il 50% dei pazienti complessivamente trattati presenta un peggioramento della malattia nonostante le cure. I pazienti che rispondono più efficacemente al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche sono quelli con forma di malattia a ricadute e remissioni o progressiva da breve tempo, con ricadute recenti e/o comparsa di nuove lesioni allo studio di RMN; età inferiore ai 45 anni e durata di malattia non più lunga di 10 anni; valore di Expanded Disability Status Scale (EDSS), che è una scala che misura la disabilità nel singolo paziente, inferiore a 6.0 al momento del trapianto o maggiore di 6.0, se tale livello di disabilità è stato raggiunto in un breve periodo di tempo (pochi mesi) e il paziente presenta attività clinica (ricadute) o radiologica (comparsa di nuove lesioni) di malattia; mancata risposta ai farmaci per la sclerosi multipla; assenza di patologie concomitanti o turbe della memoria e/o della capacità di giudizio che possono compromettere l’esito della procedura terapeutica.

Esistono naturalmente dei rischi legati al trapianto di cellule staminali che limitano ancora oggi il ricorso a tale procedura terapeutica, anche se ritenuta molto efficace per il trattamento della sclerosi multipla. Alcuni sono correlati alle fasi preliminari, altri si presentano nelle fasi successive. Per esempio, durante la fase della mobilizzazione delle cellule staminali dal midollo osseo e dopo il trattamento di immunosoppressione intensiva, possono manifestarsi fenomeni di tossicità legati ai farmaci utilizzati a tal fine, che possono essere responsabili di infiammazione delle mucose (mucositi), di febbre persistente e infezioni anche fatali, allergie o peggioramento transitorio delle condizioni neurologiche. Altri possibili eventi avversi possono manifestarsi successivamente, dopo la dimissione e a distanza anche di mesi dal trapianto, quali problemi muscolari, infiammazione della tiroide, riduzione delle piastrine circolanti, infezioni virali da virus varicella-zoster o batteri. Per tali motivi il paziente sottoposto a tale procedura terapeutica deve essere trattato con antivirali e antibiotici sino al raggiungimento di un’adeguata funzionalità del sistema immunitario.

Conclusioni

Nessuno dei trattamenti farmacologici utilizzati nella cura della sclerosi multipla è in grado, a tutt’oggi, di assicurare in tutti i pazienti quel traguardo di libertà dalla malattia, che rappresenta indubbiamente un’importante sfida terapeutica. Le cellule staminali rappresentano un sistema complesso e solo parzialmente conosciuto che, in questi ultimi anni, è studiato con grande interesse dagli scienziati di tutto il mondo come un possibile trattamento per molte patologie neurologiche, per le aspettative legate alla capacità di queste cellule di riparare i tessuti irreversibilmente danneggiati dalle malattie o di ricostituire, come nel caso del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, un sistema immunitario completamente tollerante verso il self, ovvero i propri costituenti strutturali, e in tal modo curare malattie autoimmunitarie come la sclerosi multipla. Numerosi sono gli studi in corso con l’obiettivo di comprendere quali sono i pazienti ideali da sottoporre a tale procedura terapeutica e su quali meccanismi biologici si basa la ormai comprovata efficacia clinica nel trattamento della sclerosi multipla.

Consigli pratici

I dati più recenti sull’efficacia del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nel trattamento della sclerosi multipla indicano che i pazienti che più si giovano di tale procedura terapeutica sono quelli giovani, con età inferiore ai 40 anni, con forme cliniche aggressive di malattia, soprattutto a ricadute e remissioni e breve durata di malattia. Il Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche in una fase precoce del decorso della sclerosi multipla, quando i processi di distruzione tissutale legata all’infiammazione e alla degenerazione delle strutture neurali sono ancora limitati, come pure i fenomeni di disregolazione del sistema immunitario, potrebbe forse in futuro, qualora i dati provenienti dagli studi clinici confermassero l’assoluta sicurezza di tale procedura, prevenire la progressione della disabilità legata agli stadi più avanzati del decorso della malattia e spegnere per molti anni e probabilmente per sempre qualunque attività infiammatoria clinica e radiologica.

Source: Fondazione Serono SM


La sclerosi multipla ad esordio tardivo

L’esordio della sclerosi multipla, tra le più comuni cause di disabilità neurologica nei giovani adulti, avviene di solito nella terza-quarta decade di vita. L’individuo che si ammala di questa patologia si trova tipicamente nel momento in cui si affaccia alla vita adulta, si forma una famiglia, è in età lavorativa e ha progetti di genitorialità. La forma più frequente di sclerosi multipla è quella di tipo recidivante-remittente. La sclerosi multipla però, meno frequentemente, si presenta sia in età pediatrica che in età avanzata (Late-Onset Multiple Sclerosis, LOMS). Le forme pediatriche hanno un decorso decisamente iper-infiammatorio, mentre le forme tardive, sicuramente ancora poco studiate e caratterizzate, hanno un decorso precocemente e tendenzialmente neurodegenerativo [1].

È facile porre, come termine ultimo di esordio della malattia demielinizzante, per la forma pediatrica, il compimento della maggiore età. Al contrario, invece, per l’età avanzata, generalmente gli studiosi collocano l’inizio della sclerosi multipla a 50 anni, anche se altri autori spostano l’insorgenza della malattia prima, anche a 40 anni o dopo, quindi 60 anni. Comunemente il neurologo che si occupa di sclerosi multipla ha nella sua casistica diversi pazienti con esordio di malattia oltre i 50 anni, sicuramente un numero minore di pazienti a partire dalla sesta decade di vita, ma in letteratura è perfino riportato un case report in cui la patologia è insorta a 82 anni [2,3]. I trial clinici, in conclusione, hanno stimato che nel naturale decorso della sclerosi multipla i casi di LOMS hanno una frequenza del 10-20% sul totale [2].

Negli ultimi decenni il numero assoluto e relativo di pazienti con sclerosi multipla che raggiungono e superano l’età avanzata è aumentato e la prevalenza delle persone anziane, malate di tale patologia, è destinata a crescere, di pari passo con l’incremento della speranza di vita della popolazione.Abbiamo pochi studi che hanno seguito a lungo termine l’evoluzione della malattia, con un confronto dei casi che classicamente esordiscono nella gobba gaussiana, tra i 18 e i 50 anni, con quelli a comparsa tardiva, cioè oltre i 50 anni. Si ritiene che la fascia di pazienti LOMS sia più incline a manifestare forme più aggressive di patologia demielinizzante e sia più propensa a realizzare forme primarie o secondarie progressive di malattia, piuttosto che forme di tipo recidivante-remittente. Rispetto alle forme che insorgono nelle età tipiche, poi si assiste a una spiccata minore prevalenza nel sesso femminile e non pare esservi una familiarità superiore rispetto alle forme classiche di sclerosi multipla. Pochi sono i dati disponibili circa la terapia delle forme di malattia a esordio tardivo, soprattutto quando la patologia è particolarmente attiva e quando interessa soggetti che superano i 65 anni di età [1,4].

La sclerosi multipla ad insorgenza in età avanzata

Un aspetto da non trascurare, per la forma di sclerosi multipla che debutta in età tardiva, è quello relativo al differimento della diagnosi, considerando l’inusuale età d’esordio della malattia, che può comportare spesso inevitabili errori e lungaggini. Strettamente legata all’età avanzata è poi la presenza di varie comorbilità di cui sono spesso affetti questi pazienti. La sintomatologia neurologica, insorta acutamente in questi individui, può facilmente ingannare lo specialista poco attento, che scambia una patologia demielinizzante, presentatasi come esordio in età tardiva, con un disturbo di circolo cerebrale. Anche radiologicamente un quadro leucoencefalopatico micro-ischemico può essere difficile da distinguere da uno dovuto a una malattia infiammatoria demielinizzante. Non si deve poi trascurare il fatto che dopo i 60 anni spesso le due condizioni coesistono [5].

Gli studi dimostrano una maggiore probabilità e un numero inferiore di anni, nella LOMS, di raggiungere il punteggio di 6.0 dell’EDSS (Expanded Disability Status Scale), rispetto alla forma classica a esordio giovanile. Il paziente anziano ha bisogno di un ausilio per poter deambulare diversi anni prima del soggetto che manifesta la malattia demielinizzante in età giovanile, nonostante le evidenze di RM documentino un’infiammazione più intensa nei più giovani. La minore o maggiore flogosi non influenza quindi il decorso della disabilità nei casi di sclerosi multipla che si manifestano nell’epoca matura della vita. I trial clinici, che hanno valutato la storia naturale della sclerosi multipla, sostanzialmente infine hanno mostrato che nei maschi, nei quali la malattia demielinizzante compare in età avanzata, ancor più che nelle femmine, la disabilità evolve più rapidamente ed è indipendente dalla durata della patologia e dalla precoce insorgenza di relapse [4,6].

Soffermandosi più da vicino sulla fisiopatologia della LOMS è necessario riflettere sul ruolo dell’immunosenescenza, vale a dire il fenomeno irreversibile di invecchiamento biologico del sistema immunitario, associato a un progressivo declino dell’immunità sia innata sia adattativa, quantitativamente e funzionalmente associato all’età. Nella forma tardiva di sclerosi multipla lo stato infiammatorio si presenta sicuramente in maniera meno acuta e di grado più basso, tanto che gli studiosi hanno avanzato il concetto di inflammaging. Questo termine è costituito dall’unione delle due parole inglesi inflammation(infiammazione) e aging (invecchiamento) e si riferisce ai processi di invecchiamento connessi a un tipo di infiammazione cronica, lieve, senza sintomi visibili, quindi latente ma persistente. In particolare, una circostanza su cui numerosi lavori clinici mettono l’accento è che l’inflammaging sembra essere coinvolto nello sviluppo e nell’evoluzione dell’aterosclerosi, della malattia renale cronica, del diabete dell’adulto, delle malattie cardiovascolari e della malattia di Alzheimer, oltre che nella sclerosi multipla [7]. La maggiore tendenza all’infiammazione diffusa nel sistema nervoso centrale, in opposizione a una flogosi più focalizzata, tipica dell’esordio nell’età adulta, è dovuta al cervello del soggetto anziano, che inevitabilmente presenta una barriera emato-encefalica più permeabile. La stessa rimielinizzazione, a seguito di una ricaduta, presente naturalmente nelle prime fasi della patologia e che viene meno progressivamente nel tempo, è comunque età-dipendente: nell’epoca matura della vita essa è ridotta e debole e ciò spiegherebbe anche il motivo per cui i pazienti con sclerosi multipla a inizio tardivo hanno una prognosi peggiore. Le cellule della serie gliale (il supporto delle cellule neuronali nel sistema nervoso centrale), importanti nella riparazione del danno, sono meno efficienti in questo compito nell’età tardiva, ma conservano la peculiarità di reclutamento degli elementi del sistema immunitario che contribuiscono a creare il danno stesso [2,6,8].

Nei pazienti con LOMS la RM raramente documenta lesioni captanti contrasto, ma molto più spesso lesioni chiamate smoldering, cioè lesioni a lenta espansione (slowly expanding), o lesioni croniche attive, che non hanno caratteristiche istologiche differenti da quelle della sclerosi multipla classica. La RM standard, a disposizione oggi del clinico, rimane lo strumento chiave nella gestione di una malattia demielinizzante. Ha però delle limitazioni perché il numero e il volume delle lesioni che documenta nella sostanza bianca non spiegano pienamente e rigorosamente l’evoluzione della patologia. Partendo da questo assunto, si potrebbe speculare sul fatto che le LOMS presentano fenomeni neurodegenerativi più precocemente rispetto alle forme dei giovani, che le misurazioni standard di RM non sono sufficienti a monitorare e riconoscere [9].

La gestione e la terapia della LOMS

Una volta posta la diagnosi di sclerosi multipla, il curante dovrebbe considerare un approccio pronto e precoce nella gestione clinica delle forme tardive di malattia demielinizzante, tenendo presente che il management della patologia è profondamente cambiato negli ultimi anni, visto il crescente numero di farmaci disponibili per il trattamento della malattia (DMT). Certo si deve ammettere che lo specialista è ancora lontano dal gold standardideale di una terapia personalizzata, perché vi è bisogno di studi clinici di real life per rispondere meglio alle esigenze sulla gestione di pazienti con sclerosi multipla e poi perché i DMT disponibili agiscono fondamentalmente sulla fase infiammatoria della patologia. Gli studi clinici registrativi dei farmaci per la sclerosi multipla, attualmente in commercio, hanno considerato solo marginalmente la popolazione di età maggiore di 50 anni, anzi non hanno compreso soggetti che hanno superato i 60 anni, con importanti limiti conoscitivi e, di conseguenza, vincoli nella prescrizione dei trattamenti da parte delle autorità regolatorie. I DMT più utilizzati per la sclerosi multipla, infatti, sono stati approvati dopo trial clinici in cui l’età media dei soggetti campionati era di 35 anni. È quindi necessario meglio studiare la fascia di popolazione più anziana, affetta da sclerosi multipla, perché l’età avanzata è un importante fattore in grado di modificare il rapporto rischio/beneficio dei DMT, potendosi associare a una minore efficacia e una maggiore frequenza di eventi avversi. Ciò è possibile cercando di capire meglio le caratteristiche di questa popolazione speciale e la potenziale risposta a trattamenti farmacologici per la sclerosi multipla, con ulteriori studi che concretamente permettano lo sviluppo di linee guida terapeutiche condivise [10,11].

Dai pochi dati disponibili solo a un terzo dei pazienti con sclerosi multipla RR ad esordio tardivo viene prescritto un DMT. L’esposizione al più comune DMT, l’IFN beta non è stata significativamente associata a una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla insorta in età tardiva [12]. Una metanalisi di numerosi studi clinici [13], che ha coinvolto più di 28.000 pazienti con sclerosi multipla, ha mostrato che l’efficacia dei DMT sulla progressione della disabilità diminuisce fortemente con l’aumentare dell’età, e ciò avverrebbe in media dai 53 anni in poi. Ciò sarebbe valido anche per i farmaci ad alta efficacia di seconda linea, che sembra perdano la loro comprovata maggiore efficacia, rispetto a quelli a più bassa efficacia, in pazienti che hanno superato i 40,5 anni. Si è constatato, con l’avanzare dell’età, l’accrescimento dei rischi legati all’uso dei singoli DMT, quali lo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), le riattivazioni di herpes simplex virus (HSV) e varicella-zoster virus (VZV), così come il carcinoma basocellulare e le alterazioni maculari. Il motivo sarebbe legato al processo di immunosenescenza fisiologica del sistema immunitario, con una naturale diminuzione nella produzione di cellule T naïve e un declino globale nell’attività dei linfociti T, con il conseguente aumento del rischio di infezioni [14].

Il basso grado proinfiammatorio dei pazienti con LOMS, alla fine, potrebbe svolgere un ruolo importante circa l’efficacia e i rischi dei DMT, ma anche per il corso della sclerosi multipla nell’individuo, in riferimento al precoce passaggio verso forme progressive di patologia [13]. Bisogna aggiungere poi che il paziente anziano è più a rischio di patologie neoplastiche e presenta spesso comorbilità metaboliche e/o cardio- o cerebrovascolari. Questa categoria di soggetti, quindi, è quasi sempre in politerapia e ciò complica ulteriormente l’approccio terapeutico e il rapporto rischio/beneficio dei DMT [10,11].

Conclusioni

Non essendo stato studiato alcun DMT in commercio per la forma tardiva di sclerosi multipla, considerando che le stesse schede tecniche dei farmaci indicano che “in considerazione dei dati insufficienti di sicurezza ed efficacia, il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari e superiore a 65 anni”, il curante deve attentamente valutare l’attività di malattia nei soggetti in età avanzata. Solo a coloro con evidente attività correlata alla sclerosi multipla (forme tardive e attive di malattia, ricadute cliniche, corrispondente attività alla RM) dovrebbe prescrivere i DMT, adottando la massima prudenza nelle scelte terapeutiche, rispetto ai casi di sclerosi multipla a esordio tipico.

Nella LOMS si assiste più concretamente a quella transizione da un’infiammazione più acuta a una più subdola e cronica, che si apprezza solo nella seconda fase della sclerosi multipla a esordio classico. Nel rapporto beneficio/rischio, si devono quindi considerare la minore risposta ai trattamenti più potenti (le seconde linee) e la maggiore presenza o probabilità di comorbilità, preferendo in primo luogo i classici trattamenti immunomodulanti.

Preliminarmente e adeguatamente, il neurologo deve informare il paziente anziano delle problematiche, comuni a tutti i DMT disponibili, compresi i possibili rischi di infezioni opportunistiche, tumori maligni e malattie autoimmuni. Il soggetto anziano con LOMS non deve essere considerato un paziente reietto, anzi al contrario è un paziente delicato e con un più elevato livello di complessità, rispetto al giovane malato di sclerosi multipla. È fondamentale, peraltro, per tali malati la gestione accurata della terapia sintomatica e la presa in carico multidisciplinare.

L’articolo La sclerosi multipla ad esordio tardivo proviene da Fondazione Merck Serono.

Source: Fondazione Serono SM


Ruolo dei linfociti B di memoria nella fisiopatologia della sclerosi multipla

Una revisione della letteratura ha passato in rivista le attuali conoscenze circa il ruolo dei linfociti B nei meccanismi di sviluppo e nella progressione del danno della sclerosi multipla. Dall’analisi delle evidenze raccolte sono emersi il ruolo rilevante dei linfociti B di memoria in tali meccanismi e il razionale dell’impiego di molti dei farmaci introdotti di recente nella cura della sclerosi multipla che agiscono sui linfociti B.   

La sclerosi multipla è una malattia cronica infiammatoria che provoca demielinizzazione nelle strutture del sistema nervoso centrale, con un andamento estremamente variabile e non sempre prevedibile, al quale corrisponde una altrettanto variabile combinazione di segni e sintomi. Nel passato, le ricerche sui meccanismi di sviluppo e di progressione della sclerosi multipla si erano concentrate sulla definizione del ruolo dei linfociti T, mentre più di recente è emersa la rilevanza di linfociti B e plasmacellule e degli effetti che hanno gli anticorpi prodotti da queste ultime cellule nella fisiopatologia della sclerosi multipla. Gli attuali sviluppi delle conoscenze, secondo DiSano e colleghi, vanno fatti risalire alla scoperta, nel 1942, di aumentati livelli di anticorpi IgG nel liquido cefalorachidiano. Nel 1959 nello stesso liquido cefalorachidiano di persone con sclerosi multipla furono identificate le bande oligo-clonali. Tale esame di laboratorio rileva la presenza di anticorpi prodotti da plasmacellule, cellule che derivano dai linfociti B, nell’ambito del sistema nervoso centrale. Una volta riconosciuta l’importanza delle plasmacellule nei meccanismi di sviluppo della sclerosi multipla, l’interesse si è esteso ai linfociti B che non producono anticorpi. Questo ha permesso di definire il ruolo dei linfociti B di memoria nella fisiopatologia della sclerosi multipla. Nell’articolo vengono spiegate in dettaglio le funzioni dei linfociti B di memoria nell’ambito delle risposte del sistema immunitario. Volendo semplificare al massimo le conoscenze sull’argomento, si potrebbe dire che tali cellule conservano la memoria del contatto con un antigene e costituiscono una riserva di potenziali plasmacellule in grado di produrre anticorpi contro l’antigene in questione. In particolare riguardo alla sclerosi multipla, gli autori hanno riportato che i linfociti B sono presenti in tutte le parti del sistema nervoso centrale, dal liquido cefalorachidiano al cervello e alle meningi, in chi è affetto da questa malattia. Quanto ai linfociti B di memoria, inizialmente essi sono stati cercati prevalentemente nel sangue e nel liquido cefalorachidiano dei malati e poco nei tessuti. DiSano e colleghi, a proposito delle informazioni relative a questo argomento, hanno specificato i metodi di ricerca impiegati in ogni studio, in quanto la variabilità degli approcci può spiegare certe discordanze nei dati ottenuti. Nella parte finale dell’articolo è elencata la gran parte dei farmaci oggi impiegati nella cura della sclerosi multipla, dal rituximab all’interferone beta, dal glatiramer acetato alla cladribina e all’ocrelizumab, e sono riportati gli effetti attribuiti a ciascuno di essi sulle funzioni dei linfociti B e dei loro sottotipi.

L’articolo Ruolo dei linfociti B di memoria nella fisiopatologia della sclerosi multipla proviene da Fondazione Merck Serono.

Source: Fondazione Serono SM