Negli ultimi anni si è assistito a un radicale cambiamento nello scenario terapeutico della sclerosi multipla. Le nuove conoscenze della malattia hanno infatti permesso lo sviluppo di nuovi farmaci, con diversi meccanismi d’azione, maggiore efficacia e diversa sicurezza e tollerabilità. Elementi cardini della gestione terapeutica della sclerosi multipla sono l’avvio di una terapia il più precocemente possibile e il costante monitoraggio clinico e radiologico, attraverso lo studio di risonanza magnetica nucleare (RMN), per valutare efficacia e sicurezza dei trattamenti. Attualmente sono approvati dagli enti regolatori più di 14 farmaci per il trattamento della sclerosi multipla e ciò rende particolarmente complessa la scelta terapeutica e problematica la gestione ottimale dei pazienti.

Di fronte a un panorama terapeutico così ampio e sempre in maggior espansione, il trattamento per la sclerosi multipla mira a diventare sempre più personalizzato e “a misura” del paziente. La scelta terapeutica non coinvolge solo il neurologo ma anche la persona affetta da sclerosi multipla, con i suoi stili di vita, le sue aspettative e le sue aspirazioni. I fattori da considerare quando si decide di avviare un trattamento o di effettuare un cambio di terapia (switching), in caso di assenza di riposta o risposta parziale ai farmaci, sono molteplici:

  • caratteristiche legate alla malattia: quadro clinico, fattori prognostici negativi, attività e gravità della malattia;
  • caratteristiche del paziente: patologie associate, stili e progetti di vita, desiderio di gravidanza, accettazione del rischio correlato all’impiego dei farmaci;
  • caratteristiche del farmaco: meccanismo d’azione, modalità di somministrazione, efficacia, necessità di monitoraggio, sicurezza nel breve e nel lungo termine, tollerabilità, disponibilità e costo.

Tra i fattori prognostici negativi ovvero che predicono un decorso sfavorevole della sclerosi multipla e la comparsa di una disabilità precoce, ritroviamo l’appartenere al sesso maschile, l’esordio polisintomatico (sintomi espressione del contemporaneo interessamento di diverse aree del sistema nervoso, come paresi e disturbi della vista oppure turbe dell’equilibrio, visione doppia e alterazioni della deambulazione), la persistenza di sintomi residui dopo una ricaduta di malattia, la ricorrenza delle riacutizzazioni cliniche in un breve intervallo di tempo e soprattutto la comparsa precoce di turbe motorie, come debolezza di uno o più arti, disturbi vescicali o deficit dell’eloquio.

Anche gli obiettivi che ci si propone con una determinata terapia sono cambiati: mentre prima venivano considerate solamente la prevenzione delle ricadute cliniche e la progressione della disabilità, si tende oggi sempre di più a raggiungere quella condizione di assenza di riacutizzazioni di malattia, assenza di progressione del deficit neurologico (disabilità) e assenza di nuove lesioni allo studio di RMN, che viene definita NEDA (no evidence of disease activity – assenza di attività di malattia).

Diversi possono essere d’altra parte i meccanismi di interazione dei farmaci con il sistema immunitario: si parla di immunomodulazione o immunosoppressione per farmaci che agiscono rispettivamente in maniera selettiva o globale sui complessi meccanismi immunologici che ci difendono dalle aggressioni da batteri, virus o sostanze chimiche ambientali o contribuiscono a mantenere quella tolleranza immunologica verso i propri costituenti dell’organismo (self tolerance), responsabile, in caso di disfunzione, della comparsa di malattie autoimmuni come la sclerosi multipla. A differenza dei farmaci immunomodulanti e immunosoppressivi, che devono essere somministrati cronicamente per raggiungere il controllo della risposta autoimmune e quindi la remissione della malattia, i trattamenti immunoricostituenti invece prevedono un uso limitato nel tempo di farmaci molto potenti, con l’effetto di eliminare in tutto o in parte le cellule del sistema immunitario, al fine di favorire un successivo ripopolamento di cellule nuove, che non aggrediscono il tessuto nervoso e la mielina in particolare, con effetti duraturi nel tempo, anche dopo la sospensione della terapia. Nella scelta dei trattamenti più appropriati, inoltre, un fattore da considerare è costituito dalla sequenza di utilizzo dei vari farmaci (sequencing), che deve tener conto dei possibili effetti tossici delle terapie e soprattutto dei possibili effetti negativi sul sistema immunitario, con effetto cumulativo e responsabili di gravi infezioni come la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o di un aumento del rischio di sviluppare neoplasie. Al fine di ridurre al minimo i rischi legati alla somministrazione di diversi farmaci in sequenza vengono adottate dal clinico idonee strategie di sospensione temporanea (wash-out) dei famaci, nel cambio da un trattamento all’altro. Dal punto di vista immunologico, infatti, bisogna considerare gli effetti dei vari farmaci sulle varie componenti del sistema immunitario, la durata di questi effetti, la dinamica del ripopolamento delle varie tipologie di cellule immunitarie dopo l’utilizzo di terapie in grado di sopprimere tutte o in parte le cellule del midollo osseo (linfociti, monociti, neutrofili), l’età dei pazienti (con l’avanzare dell’età il sistema immunitario diventa più vulnerabile e meno reattivo) e lo stato d’immunizzazione (ovvero la protezione anticorpale verso la maggior parte dei virus o agenti responsabili di gravi patologie, come per esempio il virus della varicella-zoster o la tubercolosi). In questo modo si riduce il rischio di possibili eventi avversi legati all’uso soprattutto cronico dei diversi trattamenti, al fine di non limitare l’utilizzo futuro di terapie alternative, la possibilità di combinare terapie (combination therapy) o aumentare la sicurezza (safety).

La modalità di approccio alla terapia più comune (approccio a scalare), soprattutto nei pazienti di nuova diagnosi, è quella di iniziare con un farmaco generalmente di tipo immunomodulante, più sicuro, per poi passare successivamente a uno più efficace (trattamenti di seconda e terza linea), in caso di mancata risposta terapeutica. Un approccio alternativo, per lo più indicato nei casi con decorso aggressivo di malattia, prevede l’utilizzo di terapie altamente efficaci ma con maggiori effetti collaterali, per un periodo limitato nel tempo, con benefici sostenuti nel lungo termine. Tale approccio può prevedere anche un mantenimento con una terapia con più elevato livello di sicurezza. Le diverse strategie di trattamento unitamente al diverso profilo di efficacia/sicurezza dei vari farmaci costituiscono strumenti utili per la gestione della terapia della persona affetta da sclerosi multipla, ma il processo decisionale resta comunque estremamente complesso, in particolare su quando e come iniziare il trattamento nei pazienti di nuova diagnosi e, soprattutto, quando attuare un cambio di terapia. I farmaci ad alta efficacia e ridotta sicurezza, di seconda e terza linea, oltre che essere utilizzati sin dall’inizio per quei pazienti che all’esordio della malattia mostrano un profilo di aggressività più evidente, con indicatori prognostici molto sfavorevoli, trovano impiego nei casi di switch terapeutico, nei pazienti che presentano una risposta parziale e non ottimale ai farmaci di prima linea e che hanno un rischio moderato-alto di progressione della disabilità oppure nei pazienti con forma recidivante-remittente di malattia che si avviano verso un progressivo peggioramento delle performance motorie (forma secondaria-progressiva di malattia), con evidenza di nuove lesioni allo studio di RMN; trovano indicazione anche nei pazienti recidivanti-remittenti che non hanno risposto a un farmaco di II o III linea differente e nelle forme progressive di malattia con evidenza ancora di ricadute di malattia o comparsa di ulteriori lesioni in RMN.

Conclusioni

Nonostante negli ultimi anni si sia registrata una forte accelerazione della ricerca sui meccanismi di sviluppo della sclerosi multipla, al punto di poter disporre oggi di un’ampia disponibilità di terapie innovative e di tante altre in fase avanzata di sperimentazione, l’ottimizzazione del percorso diagnostico e terapeutico delle persone affette dalla malattia rimane comunque un elemento chiave per poter ottenere il miglioramento della progressione della patologia, il miglioramento della qualità della vita dei pazienti e una gestione appropriata delle risorse del Sistema Sanitario Nazionale. Un modello di gestione che preveda la presa in carico della persona affetta da sclerosi multipla e l’intervento di diverse figure specialistiche (neurologi, infermieri, psicologi, terapisti della riabilitazione), in un’organizzazione strutturata di tipo multidisciplinare, contribuisce certamente al miglioramento della qualità della vita dei pazienti e dei familiari e favorisce la riduzione dei costi globali di gestione della malattia, in modo da sostenere l’innovazione terapeutica futura.

Consigli pratici

La sclerosi multipla rappresenta l’esempio paradigmatico di malattia complessa, per gli aspetti clinici e fisiopatologici. È caratterizzata da ricadute cliniche di malattia con esordio acuto e fasi di progressione cronica verso gradi di disabilità differenti da paziente a paziente. Nella gestione di questa malattia è importante definire, nei singoli casi, il momento più opportuno (timing) per iniziare o cambiare terapia Nella scelta terapeutica è importante una forte motivazione da parte della persona affetta da sclerosi multipla, derivante sia dalle evidenze cliniche che il neurologo avrà cura di esporre in maniera adeguata ed esaustiva sia dalla condivisione con lo stesso dell’intero percorso di cura, al fine di raggiungere una piena aderenza terapeutica.

Source: Fondazione Serono SM