Quando passare a una terapia di seconda linea in sclerosi multipla

La
sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del
sistema nervoso centrale che tipicamente colpisce giovani adulti, in
particolare donne. La patologia interessa sia la sostanza bianca sia quella
grigia con meccanismi immunopatologici sia infiammatori che neurodegenerativi.
Ciò spiega il decorso, comunque eterogeneo, del fenotipo più comune di
malattia, cioè la forma recidivante remittente (SMRR), caratterizzato da
ricadute nel tempo e progressione nel lungo termine, con crescente accumulo di
disabilità. Nell’ultimo decennio le diverse revisioni dei criteri diagnostici [1],
con l’apporto determinante della risonanza magnetica, ne hanno facilitato la diagnosi in fase
precoce. La maggior parte dei pazienti può così, con il suo curante, prendere
molto presto decisioni importanti circa il trattamento a lungo termine, avendo
ormai a disposizione un vasto numero di farmaci modificanti l’andamento della
malattia (DMD). Attualmente
il neurologo ha a disposizione per il trattamento della SMRR almeno una decina
di DMD, la cui azione sul sistema immunitario è fondamentalmente di due tipi,
immunomodulante o immunosoppressiva. Vi sono farmaci più efficaci di altri nel
ridurre il rischio di recidiva e nel preservare la funzione neurologica, ma
anche con un profilo di sicurezza minore. I DMD disponibili poi differiscono
tra di loro profondamente per quanto riguarda la via e la frequenza di
somministrazione, la tollerabilità e l’aderenza al trattamento, i comuni
effetti avversi e i rischi legati alla gravidanza [2,3]. L’andamento
clinico della sclerosi multipla, una volta posta la diagnosi, è estremamente
variabile e imprevedibile tra un paziente e l’altro. Fattori di tipo genetico,
immunopatologico e ambientali/epigenetici rivestono un ruolo individualmente
importante e rendono conto della diversità nell’espressione clinica, della
frequenza di comparsa di ricadute e della gravità dei sintomi nei singoli
soggetti malati [4].

Il paziente con SMRR non responder

L’inizio precoce del trattamento nella sclerosi multipla è diventato un
assunto nella gestione del paziente per evitare o ritardare quanto più
possibile la transizione verso forme progressive di malattia, istologicamente
più distruttive e irreversibili [5]. Nell’ambito di una sempre maggiore
necessità di poter individualizzare la cura, creando rapidamente una solida
alleanza terapeutica con il soggetto malato che permetta una condivisione delle
proposte e delle scelte, diviene indispensabile prospettare al paziente quali
siano gli obiettivi, una volta iniziata la terapia, e quali i possibili eventi
in grado di portare a un cambiamento nel percorso tracciato. Una quota di
pazienti con SMRR infatti presenta una forma più aggressiva di malattia,
sperimentando numerose ricadute cliniche o una florida attività infiammatoria
visibile alla risonanza magnetica già nei primi anni di trattamento [6]. Recentemente,
con l’avvento di farmaci sempre più efficaci, tra i clinici si è fatto strada,
ambiziosamente, il concetto di NEDA (ovvero di non evidenza di attività clinica
e radiologica in sclerosi multipla); l’obiettivo di una cura, per un soggetto
con SMRR, è quello di evitare la comparsa di nuove ricadute cliniche, non far
esprimere nuove infiammazioni nel sistema nervoso (valutabili tramite risonanza
magnetica), ridurre la perdita di volume cerebrale a non più dello 0,4% annuo e
impedire, in definitiva, la progressione della disabilità funzionale [7]. Quando
uno di questi quattro parametri viene meno (ad esempio compare una nuova
lesione alla risonanza magnetica o il soggetto ha una ricaduta clinica) nel
corso di un trattamento, il curante deve porsi il quesito circa il momento
giusto del cambio della terapia. Quale sarà il peso quindi che egli dovrà attribuire
a ciascuna di quelle variabili, rispetto alla predittività di una futura
progressione di malattia? L’individuazione del momento ideale per il passaggio
a una terapia di seconda linea, per il soggetto con SMRR, va quindi di pari
passo con l’identificazione del paziente non responder, cioè di colui
che ha un’elevata attività di malattia, associata alla progressione della
stessa. Il concetto di soggetto non
responder a un trattamento deve tenere conto di più parametri, a partire da
quelli che sono riconosciuti come fattori prognostici negativi fin dall’inizio
della cura.

Nella
tabella che segue sono indicati una serie di fattori prognostici clinici, strumentali
e di laboratorio che possono orientare il neurologo nella sua scelta

Tra le variabili cliniche, in
particolare, sono fattori prognostici negativi l’esordio
polisintomatico e le manifestazioni iniziali con segni neurologici di tipo
motorio, cerebellare e sfinterici, mentre quelli sensitivi non sembrano avere
un significato predittivo negativo, e quelli visivi sembrano avere un effetto
“protettivo” [8]. Il coinvolgimento delle vie efferenti è quindi più grave di
quello delle vie afferenti, con un rischio triplo di disabilità. La funzione
cognitiva è stata recentemente riconosciuta rilevante per una cattiva prognosi;
la presenza di deficit cognitivi nelle sindromi clinicamente isolate (CIS) aumenta il rischio
di conversione a sclerosi multipla clinicamente definita di quattro volte [9]. Importante
è la sede delle lesioni alla risonanza magnetica, con le lesioni
sottotentoriali (troncoencefaliche, cerebellari, midollari) che correlano con
un andamento più sfavorevole di malattia, così come un numero di lesioni in T2
maggiore di 9 [10]. Per il liquor si segnalano, tra i fattori predittivi non
positivi, la presenza e il numero di bande oligo-clonali sintetizzate a livello intratecale [11] e
infine gli elevati livelli di neurofilamenti leggeri (>386 ng/l) [12].

Il passaggio a una terapia di seconda linea

Pur non
esistendo un criterio assoluto su cui basare una decisione, è importante, a
questo punto, definire quale sia il momento ideale per un’eventuale variazione
di cura, a partire dalle considerazioni precedenti di soggetto non responder
e quindi di paziente
affetto da malattia a elevata attività infiammatoria. Il fallimento di un
trattamento può essere considerato in modo abbastanza semplice solo quando
l’individuo affetto da sclerosi multipla, pur attuando correttamente la terapia
prescritta, incorre in plurime o gravi ricadute cliniche o evidenzia un
aggravamento della disabilità neurologica. In pratica, il limite per definire
una mancata risposta (ad esempio in caso di una ricaduta clinica con buon
recupero funzionale o per la comparsa di una nuova lesione alla risonanza
magnetica encefalo del tutto asintomatica) può talora essere assai discutibile.
Risulta fondamentale, pertanto, definire al basale e al follow-up la valutazione del singolo malato attraverso
combinazioni di parametri oggettivi dotati di buona predittività. La
combinazione di criteri clinici e risonanza magnetica, come già suggerito da
vari autori (Canadian Group, Rio
score),è quindi stata formalizzata e adottata quale modalità
di follow-up e criterio di
valutazione di efficacia terapeutica per un eventuale switch a una
terapia di seconda linea. Il gruppo di studio canadese per la sclerosi multipla
di Freedman [13] conclude come il cambiamento di cura possa essere attuato se
c’è un “livello basso” di preoccupazione nell’ambito dei tre criteri facenti
parte della cosiddetta triade di stato (ricadute cliniche, progressione della
disabilità, variazioni nella risonanza magnetica), oppure la presenza di un
“livello medio” di preoccupazione in due criteri o un “livello elevato” di
preoccupazione anche in un singolo criterio. Il Rio score e il Rio score
modificato [14,15], derivati dall’osservazione di pazienti in trattamento con interferone beta-1a, si
sono dimostrati utili nel predire un aggravamento della disabilità o la
comparsa di ricadute nei tre anni successivi l’inizio della cura. In un anno di
osservazione, il punteggio ha valutato: la progressione di disabilità (di un
punto alla EDSS,
confermato a sei mesi), le ricadute cliniche (una ricaduta clinica) e la
presenza di attività radiologica alla risonanza magnetica encefalo (comparsa di
almeno due nuove lesioni in T2 o presenza di presa di contrasto in una
lesione). Nello studio, i pazienti che presentavano almeno due di questi
criteri risultavano più a rischio di sperimentare sia un aggravamento della
disabilità sia la comparsa di ricadute cliniche negli anni successivi, rispetto
a chi non presentava queste caratteristiche. Questi dati segnalano quindi come
l’andamento della patologia nelle prime fasi di cura sia predittivo del decorso
successivo; con i parametri considerati, un cambiamento di trattamento, e
quindi uno “switch verticale” verso farmaci di seconda linea, si
dovrebbe attuare quando il soggetto in cura abbia, nei primi anni di malattia,
delle ricadute cliniche (almeno due, specie se con recupero incompleto), la
comparsa di aree di alterato segnale alla risonanza magnetica encefalo (almeno
più di due) o l’evidenza di presa di contrasto, e/o incremento della
disabilità. La necessità di un cambio di terapia si porrà in caso di attività
di malattia moderata, qualora il malato di sclerosi multipla incorra nell’anno
in una ricaduta disabilitante e/o alla risonanza magnetica encefalo nella
comparsa di due nuove lesioni con presa di contrasto, o nell’accumulo di due
nuove lesioni T2/anno, indicativi di attacchi multifocali; infine in caso di
attività di malattia elevata, sempre nell’anno, l’individuo abbia almeno una
ricaduta disabilitante più tre nuove lesioni alla risonanza magnetica con presa
di contrasto o l’accumulo di 3 nuove lesioni T2/anno.

Lo
specialista generalmente, oltre a effettuare un cambio di trattamento in base
alla variazione dei parametri oggettivi di malattia, trattati in precedenza,
considera altri elementi clinici-paraclinici, ancora non inseriti in alcun
algoritmo operativo. Valuta nel tempo i potenziali evocati e lo status
cognitivo del soggetto, la tollerabilità e/o la scarsa aderenza alla
terapia, le comorbilità che possono influire sulla gestione e il metabolismo
dei farmaci. Non ultimi, considera gli elementi personali dell’individuo malato
di sclerosi multipla, quali i timori di effetti collaterali o i cambiamenti
nella qualità di vita. Per il genere femminile segnalo che un eventuale “switch
terapeutico verticale” in donne che desiderano una gravidanza è
generalmente posticipato, a favore di più sicure terapie di prima linea
(glatiramer acetato e interferone beta), che saranno poi sospese a concepimento
avvenuto [16,17]. Considerando infine il numero crescente di farmaci di seconda
linea, un passo importante nella scelta di una terapia è la valutazione del
titolo anticorpale JCV; il neurologo in genere tralascerà il natalizumab in soggetti
con alto titolo anticorpale, che magari in passato hanno anche praticato
trattamenti immunosoppressivi, per i rischi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Conclusioni

Lo specialista deve prendere atto del fallimento di un trattamento quando il paziente, pur attuando correttamente la terapia prescritta, incorre in plurime o gravi ricadute cliniche o evidenzia un aggravamento della disabilità neurologica. È comunque fondamentale che il malato mantenga con il proprio curante un rapporto sereno e di collaborazione, in quanto una variazione di cura deve trovare sempre una spiegazione e una giustificazione. La condivisione della scelta diviene quindi essenziale per una individualizzazione sempre più specifica della cura. Gli attori principali (medico e malato) devono essere ugualmente coinvolti per una felice riuscita di un progetto che necessita fin da subito di una alleanza solida e fiduciaria: aderenza e accettazione della cura da parte del paziente, scelta ponderata e dettata da rigore scientifico per il medico.

Dott. Lorenzo
Capone

Dott. Lorenzo Capone – Responsabile Centro Sclerosi Multipla presso Ospedale degli Infermi, Biella

Bibliografia

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3. Multiple Sclerosis Coalition. The use of Disease modifying therapies in multiple sclerosis, 2015. http//ms-coalition.org/cms/images/stories.
4. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011;476(7359):214-9.
5. Scalfari A, Nehuaus A, Daumer M, et al. Early relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013;70(2):214-22.
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10. Brex PA, Ciccarelli MD, O’Riordan JI, et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002;346:158-64.
11. Dalla Costa G, Passerini G, Messina MJ, et al. Clinical significance of the number of oligoclonal bands in patients with clinically isolated syndromes. J Neuroimmunol 2015;289:62-7.
12. Fialová L, Bartos A, Svarcová J, et al. Serum and cerebrospinal fluid light neurofilaments and antibodies against them in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2013;262:113-20.
13. Freedman MS, Selchen D, Arnold DL, et al. Treatment optimization in MS: Canadian MS Working Group updated recommendations. Can J Neurol Sci 2013;40:307-23.
14. Rio J, Castill J, l Sci 2013 et al. Measures in the first year of therapy predict the response to interferon beta in MS. Mult Scler 2009;15:848-53.
15. Sormani MP, Rio J, TintorP, etet al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19:605-12.
16. Thiel S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al. Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis – A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy registry. Mult Scler 2016;22.801-9.
17. Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al. Glatiramer acetate during early pregnancy: a prospective cohort study. Mult Scler 2016;22.810-16.

Source: Fondazione Serono SM

Uno studio eseguito sui dati del registro svedese
dei malati di sclerosi multipla ha valutato l’evoluzione della disabilità. I
risultati hanno indicato che la tendenza alla progressione della disabilità, delle
persone affette dalla sclerosi multipla recidivante remittente, si è
significativamente ridotta negli ultimi dieci anni.

L’esperienza quotidiana degli specialisti della
sclerosi multipla e i risultati di ricerche sulla storia naturale della
malattia hanno suggerito che in questa malattia non ci sarebbe un rallentamento
della progressione rispetto al passato. Per verificare questo aspetto Beiki e
colleghi hanno valutato se c’è stato un cambiamento nella probabilità di
registrare peggioramenti della disabilità nei malati di sclerosi multipla,
dagli anni 90 ad oggi. Si è partiti dai dati di 12.512 persone affette dalla
malattia, presenti nel registro svedese all’aprile 2017. In particolare sono
stati presi in esame soggetti dei quali erano disponibili caratteristiche
demografiche, forma della sclerosi multipla, data della comparsa e della
diagnosi della malattia e la verifica di almeno due punteggi della scala della
disabilità denominata EDSS. Sono stati selezionati quelli che avevano ricevuto
la diagnosi fra il gennaio 1995 e il dicembre 2010. Questi sono stati seguiti
fino al dicembre 2016, per un periodo medio di osservazione di 8.5 anni
(intervallo interquartile 4.7-13.8). L’analisi statistica dei dati ottenuti è
iniziata nell’aprile 2017. I controlli hanno coperto un periodo che è andato
dalla comparsa della sclerosi multipla al raggiungimento dei punteggi di EDSS
di 3.0, 4.0 e 6.0. Per calcolare la probabilità che i malati avevano di
raggiungere questi diversi livelli di EDSS è stato impiegato uno specifico
metodo statistico. Dei 7331 casi inseriti nell’analisi, 5196 (70.9%) erano femmine
e l’età media alla diagnosi era stata di 38.3 ± 11.7 anni. Tenendo
conto nell’analisi di sesso, numero di visite eseguite, ritardo della diagnosi
ed età alla diagnosi, si è rilevato che per ogni anno in più di formulazione
della diagnosi c’è stata riduzione del 3% del rischio di raggiungere l’EDSS di
3.0 (rapporto di rischio 0.97; intervallo di confidenza al 95% 0.96-0.97). In
termini più semplici, il risultato potrebbe essere espresso così: la persona
che aveva ricevuto la diagnosi di sclerosi multipla recidivante remittente nel
1996 ha avuto il 3% in meno di probabilità di raggiungere questo primo
importante livello di disabilità, rispetto a quella che l’aveva avuta nel 1995;
per i soggetti diagnosticati nel 2000 la probabilità era del 15% in meno e così
via. Inoltre, nei soggetti con sclerosi multipla recidivante remittente, si è
calcolata una riduzione del 6% del rischio di raggiungere l’EDDS di 4.0
(rapporto di rischio 0.94; intervallo di confidenza al 95% 0.93-0.95) e del 7%
di arrivare all’EDSS di 6.0 (rapporto di rischio 0.93; intervallo di confidenza
al 95% 0.91-0.94). Questo tipo di modificazione dell’evoluzione della
disabilità non si è osservata per i malati nei quali l’esordio era avvenuto
nella forma progressiva: per il raggiungimento dell’EDSS di 3.0: rapporto di
rischio 1.01; intervallo di confidenza al 95% 0.98-1.03; per l’EDSS di 4.0:
rapporto di rischio 1.00; intervallo di confidenza al 95% 0.98-1.02; per l’EDSS
di 6.0: rapporto di rischio 1.00; intervallo di confidenza al 95% 0.98-1.02.

Sulla base dei risultati dell’analisi, Beiki e colleghi hanno concluso che, negli ultimi dieci anni, si è significativamente ridotto, nella casistica studiata, il rischio di raggiungere i principali passaggi della progressione della disabilità nei malati di sclerosi multipla. Secondo gli autori diversi potrebbero essere i fattori all’origine di questo cambiamento dell’evoluzione della malattia. D’altra parte, non si sono osservati cambiamenti nella progressione della disabilità delle persone affette, sin dall’esordio, dalla forma progressiva, per la quale negli ultimi anni non si sono resi disponibili trattamenti attivi. Perciò, Beiki e colleghi ritengono che, all’origine del miglioramento della progressione della disabilità della forma recidivante remittente, ci possa essere la disponibilità di farmaci modificanti la malattia efficaci.            

Tommaso Sacco

Fonte: Changes in the Risk of Reaching Multiple Sclerosis Disability Milestones In Recent Decades: A Nationwide Population-Based Cohort Study in Sweden; JAMA Neurology, 2019 Mar 18.

Source: Fondazione Serono SM

Un gruppo di ricercatori italiani ha valutato l’efficacia di un trattamento per il dolore neuropatico centrale nelle persone con sclerosi multipla. I risultati hanno dimostrato che tale approccio ha un’efficacia precoce e che si protrae nel tempo.

Il dolore neuropatico centrale è un sintomo fra i più frequenti nelle persone con sclerosi multipla delle quali penalizza notevolmente la qualità di vita. Alla base dello sviluppo di questo sintomo si ritiene che ci siano lesioni del cervello e del midollo spinale che coinvolgono le vie di trasmissione degli stimoli dolorosi. Questo altererebbe la regolazione della trasmissione e della percezione del dolore. Modelli animali e riscontri raccolti nell’uomo hanno suggerito la potenziale efficacia di un approccio denominato stimolazione transcutanea spinale. Tale terapia è una variante della stimolazione transcranica diretta, impiegata anch’essa nel dolore neuropatico. In generale, queste metodiche comportano la somministrazione di una corrente elettrica a bassissima intensità che modula il funzionamento delle aree del sistema nervoso che vengono stimolate. Approcci di questo genere sono stati proposti per diverse malattie neurologiche. In particolare, il razionale della stimolazione spinale transcutanea è quello di modulare la percezione del dolore inibendo gli stimoli che arrivano al cervello dal midollo spinale. Sulla base di queste premesse, Berra e colleghi hanno eseguito una ricerca pilota per valutare l’efficacia della stimolazione spinale transcutanea in persone con sclerosi multipla che presentavano dolore neuropatico. Trentatré malati sono stati arruolati e assegnati in maniera casuale, e in doppio cieco, a due gruppi. Uno di questi ha ricevuto il trattamento con stimolazione spinale transcutanea con 10 sessioni giornaliere da 20 minuti con 2 milliampere di stimolazione. L’altro gruppo ha ricevuto un trattamento placebo con 10 sessioni giornaliere da 20 minuti con 0 milliampere. Prima di iniziare le terapie, al decimo giorno di cura e dopo un mese dalla fine del trattamento, sono stati valutati, con specifiche scale, il dolore neuropatico, la spasticità e l’astenia. In una parte dei soggetti arruolati sono stati studiati anche i meccanismi di trasmissione del dolore. Il gruppo che ha ricevuto il trattamento attivo ha mostrato un significativo miglioramento del punteggio della scala di misurazione del dolore neuropatico al decimo giorno di cura e al controllo eseguito un mese dopo. Non si sono invece osservate modificazioni dei dati relativi a spasticità e astenia. Non si sono rilevati neanche cambiamenti significativi delle scale di valutazione clinica, conseguenti alla somministrazione del trattamento attivo. Lo studio della trasmissione degli stimoli dolorosi ha mostrato un andamento positivo, in termini di riduzione della trasmissione di tali stimoli, ma senza riscontri statisticamente significativi.

Nelle conclusioni gli autori segnalano che la stimolazione spinale transcutanea in questo studio pilota ha dimostrato di essere efficace nel ridurre il dolore neuropatico nei malati di sclerosi multipla. Evidenze raccolte su casistiche più ampie dovranno confermarne i vantaggi da trasferire eventualmente nella pratica clinica.

Tommaso Sacco

Fonte: The Effects of Transcutaneous Spinal Direct Current Stimulation on Neuropathic Pain in Multiple Sclerosis: Clinical and Neurophysiological Assessment; Frontiers in Human Neuroscience 13:31.

Source: Fondazione Serono SM

Uno studio eseguito in Australia ha valutato l’impatto dei cambiamenti delle abitudini di vita, che affrontano i malati di sclerosi multipla, sui loro coniugi e compagni. I riscontri raccolti hanno fornito indicazioni circa motivazioni ed esiti dei cambiamenti stessi.

La sclerosi multipla provoca danni, al sistema nervoso centrale, che hanno effetti variabili e non del tutto prevedibili sulla funzionalità dei malati. Questo influenza in maniera importante la loro vita. Anche la vita dei coniugi e dei compagni delle persone affette da questa malattia è influenzata dalla diagnosi che ricevono i loro partner, dalla gestione che richiede la sclerosi multipla e dalle incertezze circa la sua evoluzione. D’altra parte, essi possono fornire un importante supporto e contribuire a ottimizzare l’assistenza. Alcune modificazioni delle abitudini di vita hanno dimostrato di concorrere, nei soggetti che assumono terapie per la sclerosi multipla, a migliorare la funzionalità fisica e mentale e, di conseguenza, la qualità di vita. D’altra parte, apportare modifiche sostanziali alle abitudini quotidiane ha un impatto rilevante, sia sui malati che sui loro partner. In passato sono stati raccolti riscontri di vario tipo dai compagni e dai coniugi delle persone con sclerosi multipla, ma mai hanno riguardato lo specifico aspetto dei cambiamenti delle abitudini. Per questo motivo, Neate e colleghi hanno esplorato le esperienze di vita quotidiana dei partner di malati con sclerosi multipla che avevano affrontato modificazioni delle loro abitudini di vita. Con questionari specifici sono stati intervistati partner, di età superiore a 18 anni, di malati di sclerosi multipla che avevano aderito a un programma di modificazioni delle abitudini di vita, mirato a migliorare la loro funzionalità. Si è fatto riferimento a un archivio di 280 coniugi e compagni di persone con sclerosi multipla, invitati a partecipare alla ricerca mediante l’invio di un messaggio di posta elettronica. Le interviste vere e proprie sono state eseguite a 21 di essi. Il programma di modificazione delle abitudini è stato quello denominato Overcoming Multiple Sclerosis (in italiano: superando la sclerosi multipla), dello stesso ha fatto parte una dieta a ridotto contenuto di grassi e ricca di verdura e di pesce. Il contenuto delle interviste ha fornito informazioni importanti circa il modo in cui i malati e i loro partner hanno aderito alle modificazioni proposte dal programma. Il desiderio di aiutare la persona affetta dalla sclerosi multipla è stato all’origine della motivazione dei partner ad adottare gli stessi cambiamenti delle abitudini. Le risposte durante le interviste hanno confermato che, vedere che i coniugi e i compagni si sforzavano di aderire alle modificazioni di abitudini previste dal programma per i malati, ha rappresentato una spinta importante, per questi ultimi, a impegnarsi a raggiungere gli obiettivi previsti dal programma. Si sono sviluppati circoli virtuosi che hanno fatto sì che l’adesione iniziale ai cambiamenti, che i partner avevano dato per aiutare i malati, ha fatto percepire ai partner stessi benefici e miglioramenti del loro stato di salute, che li hanno motivati a proseguire nel percorso. Sono stati analizzati anche gli ostacoli ad adeguarsi ai cambiamenti e si è osservato che l’essere spesso in viaggio e il mangiare frequentemente fuori casa sono fra i problemi maggiori da affrontare. Nell’articolo si descrivono anche le possibili strategie per aiutare i malati e i loro coniugi e compagni a condividere fino in fondo le modificazioni delle abitudini di vita, raggiungendo obiettivi che influenzano positivamente loro vita.

Nelle conclusioni gli autori sottolineano che un messaggio chiave, emerso dai risultati della ricerca, è quello del valore del supporto dei partner per i malati di sclerosi multipla. In particolare, nel percorso di cambiamento delle abitudini di vita, tale supporto aumenta la speranza nel futuro e la positività del pensiero delle coppie.

Tommaso Sacco

Fonte: Taking active steps: Changes made by partners of people with multiple sclerosis who undertake lifestyle modification; PLoS ONE 2019; 14(2): e0212422

Source: Fondazione Serono SM

Dati relativi a particolari aree della Sardegna hanno indicato che la prevalenza della sclerosi multipla sia più alta, in questa Regione, rispetto a quella registrata in altre zone del Mediterraneo. Per questo motivo Urru e colleghi hanno studiato in maggiore dettaglio la frequenza della malattia in tutta l’isola.

Urru e colleghi hanno pianificato una valutazione sistematica della frequenza della sclerosi multipla in tutte le parti della Sardegna per approfondire le conoscenze circa l’epidemiologia della malattia. Sono stati presi in considerazione 5677 malati di sclerosi multipla, che vivevano in Sardegna, 1735 di sesso maschile e 3942 di sesso femminile. I neurologi hanno esaminato in maniera retrospettiva le cartelle cliniche cartacee ed elettroniche dei soggetti con una diagnosi di sclerosi multipla. I dati sono quindi stati posti in relazione con l’archivio di dati amministrativi della Regione Sardegna. Sono state poi calcolate la prevalenza assoluta e quelle relative a sesso ed età. La prevalenza assoluta della sclerosi multipla è risultata essere di 330 su 100.000 (intervallo di confidenza al 95% 321-338) nei soggetti di età superiore a 15 anni, di 447 nelle femmine (intervallo di confidenza al 95% 433-461) e 205 nei maschi (intervallo di confidenza al 95% 195-214), sempre rispetto a 100.000 abitanti. Considerando specifiche aree della Regione, la frequenza più alta si è registrata nei distretti di Ogliastra e Nuoro, rispettivamente 425 (intervallo di confidenza al 95% 372-478) e 419 (intervallo di confidenza al 95% 387-451) su 100.000. La prevalenza più bassa è stata quella dell’area Olbia-Tempio con 217 (intervallo di confidenza al 95% 195-239). In grande maggioranza quelle registrate sono state forme recidivanti remittenti (79.3%), mentre nel 16.3% dei casi si trattava della forma secondariamente progressiva e nel 4.4% di quella primariamente progressiva.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che i valori di frequenza rilevati in Sardegna dal loro studio sono fra i più alti riportati al Mondo fino ad oggi. Essi forniscono una stima per analisi di confronto con altre popolazioni e sono molto importanti per pianificare interventi di sanità pubblica.

Tommaso Sacco

Fonte: Prevalence of multiple sclerosis in Sardinia: A systematic cross-sectional multi-source survey. Mult Scler. 2019 Feb 22 2019.  

Source: Fondazione Serono SM

Un gruppo di esperti ha pubblicato un documento ufficiale sul trapianto autologo di cellule ematopoietiche impiegato nella terapia della sclerosi multipla recidivante remittente.
Source: Fondazione Serono SM

Confrontando le evidenze raccolte da due studi, molto diversi tra loro e distanti nel tempo, si comprende come sta evolvendo la definizione della causa della sclerosi multipla.

Una ricerca pubblicata nel 2001 aveva ricostruito la storia di un’”epidemia” di sclerosi multipla che si era verificata nelle Isole Faroe negli anni ’40.  Quello delle Isole Faroe è un arcipelago localizzato nella parte settentrionale dell’oceano Atlantico. Prima del 1940 la frequenza della sclerosi multipla nelle Isole Faroe era considerata pari a zero, mentre ha avuto un’impennata brusca negli anni della seconda guerra mondiale, durante i quali la Gran Bretagna occupò l’arcipelago. Secondo l’ipotesi formulata in quell’articolo da esperti statunitensi, a provocare il picco di incidenza della sclerosi multipla fra gli abitanti delle Isole Faroe sarebbe stata un’infezione trasmessa dagli occupanti britannici alla popolazione locale, che avrebbe predisposto quest’ultima a sviluppare una malattia prima assente. Dal 2001 a oggi, molti studi hanno suggerito che, pur non essendo la sclerosi multipla una malattia infettiva, un’infezione giocherebbe un ruolo nel suo sviluppo. Il passaggio che per molto tempo non è stato chiaro era quello che, da una precedente infezione, portava ai danni a carico della mielina che caratterizzano la fisiopatologia di questa malattia. La relazione fra infezione predisponente e sviluppo della sclerosi multipla è stata valutata anche con studi su modelli animali. I risultati raccolti hanno indicato che il danno alla mielina da parte dei linfociti T dipendeva da una “reazione sbagliata” del sistema immunitario. L’errore era dovuto alla somiglianza fra una parte della struttura di un virus o di un batterio dal quale quei linfociti T avevano difeso l’organismo e una componente della mielina. Secondo questo modello di fisiopatologia, lo sviluppo della sclerosi multipla era una sorta di “danno collaterale” della fisiologica attività di difesa dell’organismo da parte del sistema immunitario. Alcune linee di ricerca hanno anche individuato diverse molecole comuni alla mielina e a specifici microrganismi che potrebbero essere all’origine di questo errore del sistema immunitario. Quindi basta un’infezione verificatasi nel passato a determinare lo sviluppo della sclerosi multipla? Certamente no, per fortuna. Delle tante persone che nella loro vita hanno, ad esempio, un’infezione da Virus di Epstein Barr, molto poche avranno la sclerosi multipla. Oltre all’infezione, quindi, ci devono essere altri fattori concomitanti. I geni svolgono certamente un ruolo, se è vero che, in generale, la frequenza della sclerosi multipla è di 1 caso su 1000 e diventa di 1 caso su 4 nei gemelli omozigoti dei soggetti affetti dalla malattia. Altrettanto importanti sono i fattori ambientali, come, ad esempio, la residenza nelle aree geografiche più a nord. Tale fattore, a sua volta, deriverebbe il suo peso dalla ridotta produzione di vitamina D dovuta alla bassa esposizione alla luce solare di chi vive in tali zone e la carenza di vitamina D influisce negativamente sul funzionamento del sistema immunitario. Proprio quanto accaduto nelle Isole Faroe, tra l’altro, dà un’idea della complessità delle interazioni fra tali fattori. Infatti, questo arcipelago è molto a nord e i suoi abitanti avrebbero dovuto essere a rischio di carenza di vitamina D, ma non ammalavano di sclerosi multipla prima dell’arrivo degli occupanti britannici con la loro infezione.

Negli ultimi decenni, si è quindi lavorato sull’ipotesi di una concomitanza fra i tre fattori sopra descritti come causa della reazione autoimmunitaria tipica della sclerosi multipla: i geni che predispongono il sistema immunitario a funzionare male, un’infezione che lo “disorienta” ed eventualmente la carenza di vitamina D che ne altera ulteriormente i meccanismi. I risultati di uno studio pubblicato nell’ottobre del 2018 potrebbero però modificare profondamente uno dei punti cardine delle conoscenze sull’argomento. Planas e colleghi hanno dimostrato, infatti, che i linfociti T di persone decedute per sospetta o confermata sclerosi multipla erano programmati per attaccare una molecola, denominata guanosin-difosfato-L-fucoso sintetasi (in inglese guanosine Diphosphate-L-Fucose synthase o GDPL-Fucose synthase), che nulla ha a che fare con virus e batteri. La GDPL-fucoso sintetasi è un enzima, coinvolto nel metabolismo degli zuccheri, indispensabile per il normale funzionamento di tutte le cellule, compresi i neuroni, e coinvolto anche nella comunicazione fra di esse. Gli autori della ricerca hanno ipotizzato che, oltre ai linfociti T diretti verso l’enzima, anche autoanticorpi contribuiscano alla prima fase della fisiopatologia della sclerosi multipla. I risultati di questa ricerca aggiungono un elemento nuovo alla conoscenza di questi processi: non necessariamente all’origine della reazione sbagliata del sistema immunitario c’è una reazione verso un agente infettivo. Dall’altra confermano che un errore di funzionamento del sistema immunitario è comunque il passaggio chiave per sviluppare la malattia. Gli autori della ricerca ritengono che la traduzione di queste conoscenze in cure future consisterà nella messa a punto di trattamenti che potenzino il fisiologico meccanismo di tolleranza del sistema immunitario e che limitino la reattività nei confronti dei suoi obiettivi sbagliati.

Tommaso Sacco

Fonti:

• Multiple sclerosis in the Faroe Islands: an epitome; Journal of Clinical Epidemiology, 2001 Jan;54(1):1-22.
• GDP-l-fucose synthase is a CD4+ T cell-specific autoantigen in DRB3*02:02 patients with multiple sclerosis, Science Translational Medicine, 2018 Oct 10;10(462). 
• Medscape

Source: Fondazione Serono SM

Uno studio ha valutato la relazione fra la composizione corporea, vale a dire il rapporto fra massa grassa e massa magra, e la disabilità nelle persone con sclerosi multipla. I risultati hanno indicato che a una maggiore disabilità si associa una prevalenza di massa grassa e una minore densità dell’osso. Questa evidenza può suggerire approcci terapeutici mirati.

La composizione corporea in medicina fa riferimento al rapporto, nell’ambito dell’organismo, tra massa grassa, massa magra e tessuto osseo. Varie linee di ricerca hanno valutato la relazione fra sclerosi multipla e composizione corporea e anche il rapporto fra quest’ultima e la disabilità o, più in generale, la riduzione della funzionalità fisica. Pilutti e Motl hanno eseguito uno studio che ha avuto l’obiettivo di valutare la differenza della composizione corporea complessiva dell’organismo e specifica di determinate parti dello stesso. È stata studiata anche la relazione fra la composizione corporea e alcune variabili indicative di carenze e limitazioni funzionali attribuibili alla sclerosi multipla. Quarantasette persone con sclerosi multipla recidivante remittente sono state suddivise in due gruppi, in base al punteggio dell’EDSS: quello con disabilità lieve, per EDSS compreso fra 1 e 4, quello con disabilità moderata per EDSS da 4.5 a 6.5. Le principali variabili considerate sono state la composizione corporea complessiva e quella regionale espressa come percentuale corporea di grasso, massa grassa, tessuti molli (non-ossei), privi di grasso e densità minerale ossea. Il tutto è stato valutato con un esame denominato assorbimetria a raggi X a doppia energia. Sono stati verificati anche stato fisico generale, mobilità, velocità di elaborazione cognitiva, sintomi e qualità della vita correlata allo stato di salute. La percentuale di grasso nell’organismo, nel complesso e nelle sue singole parti, è stata significativamente maggiore e il contenuto minerale dell’osso e la densità ossea sono stati significativamente più bassi nei malati con disabilità moderata, rispetto a quelli con disabilità lieve. La differenza è stata statisticamente significativa: p<0.05. Non si sono rilevate differenze significative riguardo alla massa di tessuti molli privi di grasso nel complesso dell’organismo o in singole parti. Nel complesso della casistica, il grasso corporeo si è correlato significativamente alla funzione cardiaca e respiratoria (pr_s = da -.52 a -.56), al dolore (pr_s = .32), e alla qualità della vita (pr_s = .34). La massa di tessuti molli priva di grasso (pr_s = .38 -.48) e la densità minerale ossea (pr_s = .53 -.69) si sono correlate soprattutto con variabili relative alla forza muscolare.

Nelle conclusioni, gli autori hanno sottolineato che i soggetti con sclerosi multipla che hanno una disabilità più grave, hanno una maggiore quota di grasso nell’organismo e una minore densità minerale dell’osso. Queste evidenze suggeriscono l’applicazione di strategie mirate a migliorare la composizione corporea.

Tommaso Sacco

Fonte: Body composition and disability in people with multiple sclerosis: A dual-energy x-ray absorptiometry study; Multple Sclerosis and Related Disorders, 2019 Jan 3;29:41-47.

Source: Fondazione Serono SM

Un gruppo di ricercatori italiani ha valutato, in uno studio pilota, la relazione fra alterazioni delle funzioni cognitive e genetica nella sclerosi multipla pediatrica. I risultati hanno dimostrato una relazione, fra alcuni micro RNA e l’evoluzione delle funzioni cognitive, che andrà meglio definita con future ricerche.

I casi pediatrici di sclerosi multipla costituiscono il 10% del totale. Le alterazioni delle funzioni cognitive sono fra le manifestazioni più frequenti della forma pediatrica e hanno un impatto importante sulle attività scolastiche dei bambini e dei ragazzi che ne sono affetti e sulla loro qualità di vita. Non sono stati del tutto chiariti i meccanismi attraverso i quali si sviluppano tali alterazioni e non sono stati individuati variabili di laboratorio che permettano di prevedere l’andamento delle modificazioni delle funzioni cognitive. Partendo da queste considerazioni, Liguori e colleghi hanno ricercato molecole, che potessero essere poste in relazione con l’alterazione di tali funzioni, in una casistica di soggetti pediatrici con sclerosi multipla. In particolare l’attenzione dei ricercatori si è concentrata sulle molecole di micro RNA (miRNA) e sui geni dei quali i miRNA individuati regolavano l’espressione. Infatti, mentre gli altri tipi di RNA sono direttamente coinvolti nei processi di sintesi delle proteine, i miRNA intervengono nell’espressione dei geni e questo meccanismo, a sua volta, contribuisce a modulare le funzioni del cervello. Diciannove ragazzi, di età media 15.5 ± 2.7 anni, con una durata media della malattia di 2.8 ± 3.3. anni e con un EDSS mediano di 3, sono stati sottoposti a una valutazione completa delle funzioni cognitive e a prelievi di sangue per la ricerca dell’RNA. Dall’analisi delle informazioni e dei dati raccolti si è rilevato che l’espressione di 11 miRNA aveva una relazione significativa con i punteggi ottenuti studiando le funzioni cognitive. Ulteriori approfondimenti hanno permesso di identificare 337 geni sui quali avevano effetto gli miRNA espressi e, fra essi, ce ne sono alcuni, come il BST1, l’NTNG2, l’SPTB e lo STAB1, che sono particolarmente importanti per la rete dei geni coinvolti nel mantenimento dell’efficienza delle funzioni cognitive. Inoltre, l’espressione di alcuni miRNA ha mostrato una relazione significativa con il volume del cervello. In particolare, 4 di essi sono stati posti in relazione con il volume della corteccia del cervelletto.

Come hanno sottolineano gli autori, questo è probabilmente il primo studio che ha valutato la relazione fra l’efficienza delle funzioni cognitive e i miRNA in soggetti pediatrici affetti da sclerosi multipla. Anche se le analisi statistiche eseguite sui dati raccolti non hanno permesso di trarre conclusioni definitive, le indicazioni fornite costituiscono un importante passo avanti nella definizione di variabili di laboratorio utili a seguire l’evoluzione delle alterazioni delle funzioni cognitive. L’auspicio è che, oltre a seguirla, possono servire anche a prevedere la progressione di tali alterazioni, per contrastarla con opportuni approcci.

Tommaso Sacco

Fonte: Association between miRNAs expression and cognitive performances of Pediatric Multiple Sclerosis patients: A pilot study; Brain and Behavior, Jan 2019.

Source: Fondazione Serono SM

Francesco Patti, Professore Associato di Neurologia dell’Università di Catania e Responsabile del Centro della sclerosi multipla del Policlinico G. Rodolico di Catania in questa intervista spiega come può essere gestito il passaggio da un trattamento all’altro.



Chi conosce la storia delle cure della sclerosi multipla sa che si è passati, in un tempo relativamente breve, dalla mancanza di farmaci efficaci nel rallentare l’evoluzione della malattia alla disponibilità di pochi prodotti, allo scenario attuale caratterizzato da una scelta abbastanza ampia di soluzioni. Tale scelta permette di adattare la terapia all’andamento della malattia e al profilo del soggetto. In gergo medico il passaggio da una cura all’altra viene definito “switch” e, nella gestione della sclerosi multipla, è un passaggio chiave. Per questo il sito della Fondazione Cesare Serono ha dedicato a questo argomento diversi aggiornamenti, anche riprendendo le raccomandazioni di recenti Linee Guida e ha chiesto a Francesco Patti di spiegarlo in questa intervista. L’obiettivo principale della cura della sclerosi multipla recidivante remittente è quello di rallentarne o fermarne la progressione e di limitare o evitare il peggioramento della disabilità. Per capire se una cura sta raggiungendo tali obiettivi, gli specialisti fanno riferimento ai sintomi, e in particolare alla frequenza di comparsa delle recidive, e ai riscontri della risonanza magnetica. Quando le evidenze indicano un’efficacia inadeguata del trattamento bisogna decidere come modificarlo. L’intervistato chiarisce un punto importante, che è quello che non sempre lo switch deve consistere in un cambio di farmaco, ma può essere un aumento di dose della stessa molecola. Inoltre, spiega che non necessariamente si deve passare da un prodotto di prima linea a uno di seconda linea perché si può optare per un altro di prima linea, ma con un meccanismo d’azione diverso. Questi approcci si definiscono, appunto, switch laterale e Francesco Patti ha eseguito ricerche che ne hanno confermato la validità in alcuni tipi di malati. Ci sono anche casi nei quali l’andamento della patologia suggerisce il passaggio a una cura più potente e questa strategia, che si può definire switch incrementale, richiede un’attenta analisi del tipo di farmaco più adatto e una piena condivisione, fra medico e malato, dell’efficacia attesa e dei possibili effetti collaterali. Infatti, i farmaci di seconda linea richiedono spesso controlli clinici e verifiche di laboratorio mirati a prevenire o individuare gli effetti indesiderati dei trattamenti. Questi e altri aspetti pratici del passaggio da una terapia all’altra vengono illustrati con chiarezza nell’intervista.

Tommaso Sacco
Video: Marco Marcotulli

Source: Fondazione Serono SM