Un trattamento per l’artrite psoriasica ha provocato lo sviluppo di una sclerosi multipla primariamente progressiva

Un gruppo di neurologi dell’Università di Mainz in Germania ha pubblicato
un caso clinico nel quale la somministrazione di un farmaco indicato nella cura
di malattie autoimmuni è stata identificata come causa della comparsa di
sclerosi multipla primariamente progressiva.

I farmaci denominati anti-TNFα, o antagonisti del fattore di necrosi tumorale α
sono stati introdotti negli anni ’90 nella cura di gravi malattie
autoimmunitarie come artrite reumatoide, psoriasi, morbo di Crohn e artrite
psoriasica. Quest’ultima è una forma di grave infiammazione delle articolazioni,
che si può manifestare nelle persone affette da psoriasi della pelle. Fin dal
1999, sono stati segnalati casi di quadri attribuibili a demielinizzazione
localizzata al sistema nervoso centrale provocati dagli anti-TNFα. Più di recente, sono stati descritti sintomi attribuibili
a un unico evento di demielinizzazione o casi di sclerosi multipla recidivante
remittente associati all’assunzione di questi prodotti. Quello descritto da
Engel e colleghi è il primo caso di sclerosi multipla primariamente progressiva
presentatosi nel corso di un trattamento con anti-TNFα. Si è osservato in un soggetto di sesso maschile, di 51
anni, in cura con il farmaco adalimumab per un’artrite psoriasica. Circa 18
mesi dopo l’inizio della cura, si sono presentati sintomi neurologici
consistenti in: difficoltà di cammino, parestesie agli arti inferiori, problemi
a urinare e alterazioni della vista. A seguito della comparsa di questo quadro,
è stata sospesa la cura con adalimumab. La risonanza magnetica ha dimostrato la
presenza di diverse lesioni infiammatorie nel cervello e nel midollo spinale e
l’esame del liquido cefalorachidiano ha evidenziato l’aumento del numero delle
cellule presenti nello stesso e la positività delle bande oligoclonali. Sulla
base di queste evidenze, è stata formulata la diagnosi di sclerosi multipla
primariamente progressiva, secondo i criteri proposti nella revisione del 2017
dei criteri di McDonald. Gli autori, facendo riferimento all’andamento del caso
che hanno avuto l’opportunità di seguire, hanno raccomandato di dedicare la
massima attenzione a sintomi attribuibili a un danno da demielinizazione, che si dovessero presentare in persone in cura con anti-TNFα, anche se poco gravi. Infatti, essi hanno rilevato che il
caso di sclerosi multipla primariamente progressiva descritto nell’articolo ha
avuto manifestazioni iniziali poco evidenti e che sono in parte migliorate nel
primo periodo successivo alla sospensione del farmaco e, solo in seguito, i
sintomi sono peggiorati. Engel e colleghi hanno sottolineato la necessità di
verificare tempestivamente l’evoluzione delle lesioni infiammatorie a carico
del sistema nervoso centrale, quando si osservano sintomi da demielinizzazione
in soggetti trattati con anti-TNFα.

Nelle conclusioni gli autori, oltre a riassumere le osservazioni cliniche relative al caso descritto, hanno suggerito che evidenze di questo tipo attribuiscono al TNFα un ruolo importante nello sviluppo di alcuni tipi di danno che si verificano nella sclerosi multipla.

Tommaso Sacco

Fonte: PPMS onset upon adalimumab treatment extends the spectrum of anti-TNF-α therapy-associated demyelinating disorders; Therapeutical Advances in Neurological Disorders 2020, Vol. 13: 1–6.

Source: Fondazione Serono SM

Uno studio eseguito negli Stati Uniti e in Canada ha valutato i problemi
psicologici e mentali, e il ricorso a un supporto specifico, delle madri di
bambini affetti da sclerosi multipla. I risultati hanno indicato che esse
ricorrono più spesso a un’assistenza dedicata dopo che i loro figli hanno
ricevuto la diagnosi di sclerosi multipla.

Esperti statunitensi e canadesi hanno eseguito una ricerca per confrontare le condizioni fisiche e mentali delle madri di bambini con la sclerosi multipla, rispetto a quelle di figli non affetti dalla malattia. Inoltre, in ambedue i gruppi di donne è stato registrato il ricorso all’assistenza sanitaria. Sono stati utilizzati i dati dell’archivio dello Stato dell’Ontario, dal quale sono state selezionate madri con figli affetti dalla sclerosi multipla e altre con bambini o ragazzi che non avevano la malattia. La selezione è stata fatta in maniera che, nei due gruppi, fossero confrontabili: età della madre al momento della nascita del figlio, regione di residenza e sesso ed età dei figli al momento della diagnosi di sclerosi multipla. Fra i due gruppi di madri sono state confrontate le alterazioni delle condizioni fisiche o quelle dell’umore e la comparsa di ansia nell’anno in cui i figli hanno ricevuto la diagnosi, rispetto ai 5 anni precedenti e ai 5 successivi alla diagnosi stessa. Sono state registrate le frequenze delle visite mediche ai tre diversi tempi e sono stati impiegati appositi metodi statistici per compensare l’effetto sui risultati di fattori come: età della madre, stato socio-economico, regione di residenza e anno. Rispetto alle madri di figli non affetti dalla malattia (n=624), quelle di bambini e ragazzi con sclerosi multipla (n=156) hanno avuto una prevalenza di problemi fisici di vario genere, di alterazioni dell’umore di vario tipo e di stati di ansia più elevata. Le differenze di frequenza si sono osservate prima, durante e dopo la formulazione della diagnosi. Un’ulteriore analisi ha rilevato che le madri di bambini con sclerosi multipla non avevano una maggiore frequenza di visite di medici di medicina generale (rapporto di frequenza 1.04; intervallo di confidenza al 95% 0.90-1.20), ma avevano una probabilità maggiore di sottoporsi a visite psichiatriche (rapporto di rischio 1.60; intervallo di confidenza al 95% 1.10-2.31). Non si sono osservate differenze riguardo al momento in cui si sono sottoposte alle visite (rapporto di frequenza 0.66; intervallo di confidenza al 95% 0.33-1.30). Nelle conclusioni si sottolinea che le madri di bambini e di ragazzi con sclerosi multipla richiedono un’assistenza psichiatrica più spesso, rispetto a quelle con figli non affetti dalla malattia. Gli autori raccomandano che gli specialisti tengano nel giusto conto il benessere mentale sia dei bambini con sclerosi multipla che delle loro madri.               

Tommaso Sacco

Fonte: Increased Mental Health Care Use by Mothers of Children With Multiple Sclerosis; Neurology 2020 Jan 9

Source: Fondazione Serono SM

Francesco Patti, Professore Associato di Neurologia dell’Università di Catania e Responsabile del Centro della sclerosi multipla del Policlinico G. Rodolico di Catania, in questa intervista illustra gli effetti che può avere la riabilitazione nella sclerosi multipla, quando ben fatta e personalizzata.

La riabilitazione, nella sclerosi multipla, va considerata alla stregua delle cure con i farmaci, nel senso che va personalizzata, in base al profilo del singolo malato. Parlando di riabilitazione, si pensa a quella fisica, che è molto rilevante in questa malattia ed è trattata in dettaglio nell’Angolo dello specialista curato dal Francesco Patti. Oltre a questa, c’è quella mirata a compensare l’alterazione delle funzioni cognitive e quella che può aiutare a controllare le disfunzioni della minzione e dell’evacuazione delle feci. Inoltre, sono stati messi a punto approcci riabilitativi per i malati con le forme più avanzate di sclerosi multipla. Per essere efficaci, tutti questi tipi di riabilitazione, e in particolare quella fisica, devono essere ritagliati sul profilo di disabilità e sulle esigenze del singolo individuo. A collaborare alla stesura di un programma di riabilitazione dovrebbero essere un neurologo e un fisiatra esperti nella riabilitazione per la sclerosi multipla, che faranno riferimento a varie valutazioni. Oltre allo stato di progressione della malattia e ai referti di esami strumentali come la risonanza magnetica, gli specialisti faranno riferimento anche a una classificazione denominata ICF, International Classification of Functioning, Disability and Health, traducibile in Classificazione Internazionale di Funzionalità, Disabilità e Salute. Si tratta di una classificazione messa a punto dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, che è stata accettata da 191 Paesi come strumento per misurare e classificare salute e disabilità. Un altro aspetto da considerare, nella stesura del programma di riabilitazione, è quello delle attività che svolge il malato. Ad esempio, se lavora, vanno studiate soluzioni che lo aiutino a svolgere al meglio il suo lavoro, oltre a compensare le disfunzioni e a migliorare la qualità della vita. A questo scopo si consigliano anche l’uso di ausili e l’adattamento di orari e ritmi di lavoro. Infine, Francesco Patti spiega che gli effetti positivi di una riabilitazione personalizzata non si esauriranno in una percezione di migliore funzionalità fisica, ma possono trovare riscontro in modificazioni delle strutture del sistema nervoso, che confermano l’efficacia di tale approccio.

Tommaso Sacco
Video: Marco Marcotulli

Source: Fondazione Serono SM

Uno studio eseguito negli Stati Uniti ha valutato la relazione fra i punti
di forza del carattere delle persone con sclerosi multipla e la loro qualità di
vita. I risultati hanno definito quali punti di forza del carattere dei malati
hanno un effetto positivo nel migliorare la qualità di vita.

Susan Miller Smedema ha valutato la relazione fra i punti di forza del
carattere dei malati di sclerosi multipla e il livello della loro qualità di
vita. In particolare, ha fatto riferimento a un modello, denominato di Peterson
e Seligman, per definire quali, dei 24 punti di forza previsti da tale modello,
era correlato in maniera più stretta al livello della qualità di vita. Nella
valutazione si è tenuto conto anche della presenza e della gravità di disabilità,
astenia e depressione presenti in ciascun malato. I punti di forza del
carattere del modello di Peterson e Seligman sono: trascendenza, coraggio,
creatività, curiosità, equità, temperanza, gratitudine, onestà, speranza,
umiltà, umorismo, giudizio, gentilezza, attitudine al comando, amore, desiderio
di imparare, perseveranza, visione, prudenza, autocontrollo, intelligenza
sociale, spiritualità, capacità di elaborare in gruppo ed entusiasmo.  Fra le possibili relazioni fra punti di forza
del carattere, le manifestazioni della malattia e la qualità di vita, sono
state distinte quelle dirette da quelle indirette, per individuare con
precisione le influenze reciproche. Seicentoventiquattro persone con sclerosi
multipla hanno compilato un questionario in rete che conteneva quesiti mirati a
valutare i punti di forza del carattere, la qualità di vita, misurata con una
scala denominata di Leeds, il livello di disabilità e la gravità di astenia e di
depressione. I punti di forza del carattere più spesso citati come utili dai
malati sono stati: onestà, gentilezza ed equità. I meno citati sono stati:
autocontrollo, entusiasmo, speranza e gratitudine. La disabilità non è
risultata mediare in alcun modo la relazione fra punti di forza del carattere e
qualità di vita. Molti dei punti di forza del carattere sono stati associati al
livello della qualità di vita, sia direttamente che indirettamente, per il loro
effetto positivo nell’affrontare astenia e depressione.

Nelle conclusioni Susan Miller Smedema segnala l’importanza della relazione fra punti di forza del carattere e qualità di vita e auspica che evidenze di questo tipo aiutino a sviluppare approcci psicologici che potenzino l’effetto positivo dei punti di forza più importanti nell’affrontare la sclerosi multipla e i suoi sintomi.       

Tommaso Sacco

Fonte: An Analysis of the Relationship of Character Strengths and Quality of Life in Persons With Multiple Sclerosis; Quality of life Research  2020 Jan 3

Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla viene usualmente
classificata come una malattia infiammatoria del SNC che colpisce la
popolazione adulta tra la seconda e la quinta decade di vita e che si
caratterizza per un processo di demielinizzazione e neurodegenerazione, con manifestazioni
cliniche variabili e progressivo incremento della disabilità [1]. La causa non
è nota, ma è conclamato come individui geneticamente predisposti, se esposti a
determinati fattori ambientali, possano andare incontro allo sviluppo della patologia.

Tra i sintomi più invalidanti che possono
colpire i pazienti affetti da sclerosi multipla è importante annoverare la spasticità, che
caratterizza in particolar modo le forme progressive di malattia [2,3]. Tale sintomo comporta
sovente la comparsa di dolore, ridotta capacità di movimento e interferisce con
le comuni attività di vita quotidiana, portando a una limitazione funzionale
ingravescente [4,5]. La spasticità ha anche dimostrato di essere il principale
fattore che contribuisce alla disabilità agli arti inferiori, tale da essere
inquadrata come il fenomeno clinico associato alla sclerosi multipla col più
importante impatto in termini peggiorativi sulla qualità della vita (QOL) [6]. Essa
deriva da una disinibizione dei riflessi fisiologici a livello del midollo
spinale a causa di cambiamenti nell’equilibrio altamente complesso tra input
eccitatori e inibitori a carico dell’alfa-motoneurone [7]. Tale alterazione
comporta un difetto di conduzione del potenziale d’azione lungo le vie ascendenti
e discendenti attraverso il tronco cerebrale e il midollo spinale danneggiando
la rete locale di interneuroni a livello del segmento clinicamente affetto. Le
lesioni subcorticali possono portare a spasticità prolungata anche in assenza
di danni motori clinicamente manifesti [8,9]. Un’analisi correlativa di dati di
risonanza magnetica
e parametri clinici ha rilevato che la spasticità è correlata direttamente con
il numero di lesioni nel tronco cerebrale, nella radiazione callosa e a carico
dei tratti piramidali [10]. Il danno a carico dei motoneuroni superiori del tratto
corticospinale esita in un anormale regime di riflessi spinali [2]. In risposta
alla lesione, la densità degli input glutammatergici dalle fibre 1A afferenti
ai neuroni motori aumenta drasticamente e si verificano cambiamenti adattativi
nella morfologia delle cellule della microglia nel midollo spinale [11]. Lo
stato funzionale di un neurone è infatti strettamente correlato alla sua
eccitabilità. Il potenziale di membrana della maggior parte dei neuroni è in un
equilibrio metastabile tra input eccitatori e inibitori. I cambiamenti in
questo equilibrio sono considerati un fattore critico nella fisiopatologia
della spasticità [12].

Dal punto di vista clinico la spasticità si
caratterizza per un aumento del tono muscolare causato da ipereccitabilità del
riflesso di stiramento, e spesso si accompagna a debolezza, dolore, movimenti
involontari improvvisi (spasmi) e, se grave, a contratture e crampi intensi [13].
Per ciascun paziente, lo schema delle manifestazioni può essere correlato alla
storia della malattia individuale e alla distribuzione delle lesioni. La
spasticità può essere limitata a singole estremità (spasticità segmentaria) o
presente come sindrome monolaterale (emispasticità) o bilaterale
(paraspasticità, tetraspasticità). A differenza di molte altre patologie che
causano spasticità (ad esempio la mielopatia traumatica), nella sclerosi
multipla lo sviluppo di spasticità non è ancora facilmente prevedibile per il
singolo paziente. Inoltre, la fenomenologia interindividuale e lo stato
funzionale della spasticità possono cambiare drasticamente nel tempo e nel
decorso della malattia. Anche in poche ore, la gravità di tale condizione
clinica può variare su un ampio intervallo [14].

In relazione a ciò, si è resa necessaria
l’elaborazione di strumenti clinici in grado di standardizzare e quantificare
l’intensità della spasticità. Diversi pertanto sono gli outcome utilizzati per
valutare il grado di spasticità e la sua interferenza con le normali attività
del paziente; essi includono principalmente le scale cliniche [15]. La più utilizzata
è la scala di Ashworth modificata, che fornisce una misura semi-quantitativa
della resistenza al movimento passivo graduata da 0 a 5, come percepito
dall’esaminatore. Altre scale in uso sono la scala (modificata) di Tardieu, il
Priebe e la scala Penn e scale auto-segnalate come la Scala Analogica Visiva, la
scala numerica di valutazione o la scala di spasticità della sclerosi multipla
(MSSS-88), che annovera tra i vari parametri la rigidità, il clono, gli spasmi,
il dolore e il comfort generale [16,17]. Tecniche più complesse annoverano il test
del pendolo di Wartenberg, l’analisi dell’andatura o l’elettromiografia;
quest’ultima tende a essere riservata a scopo di ricerca [18].

Il trattamento della spasticità in corso di sclerosi multipla si avvale di numerose possibilità. Tra le più utilizzate vi sono quelle farmacologiche, tra cui spiccano per importanza il baclofen, analogo dell’acido gamma-aminobutirrico, la tizanidina e il gabapentin [19-21]. Recentemente, in base alle evidenze scientifiche emerse dallo studio su modelli animali del coinvolgimento del recettore CB1 degli endocannabinoidi nella via che sottende al controllo del tono muscolare, sono stati introdotti i derivati del tetraidrocannabinolo. Essi agiscono riducendo il tono glutammatergico, inibendo la microglia attivata e bloccando gli effetti sinaptici esacerbati dalle citochine proinfiammatorie [1,22]. Nel management della spasticità in corso di sclerosi multipla, inoltre, rivestono una posizione di rilievo l’impiego di tossina botulinica [23] e le metodiche di riabilitazione robotica e di stimolazione cerebrale non invasiva, che hanno dimostrato potenzialità sempre più spiccate e che sempre più si integrano nella pratica clinica quotidiana [24].

Diego Centonze – Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università Tor Vergata, Roma & Unità di Neurologia, IRCCS Neuromed, Pozzilli (IS)

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Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla è una malattia
neurologica cronica con un decorso progressivamente ingravescente che
generalmente porta all’accumulo di disabilità neurologica nel corso degli anni.
I pazienti con sclerosi multipla di solito manifestano sintomi che hanno un
impatto negativo sulla qualità della vita (QoL). La QoL può essere considerata
come un costrutto multidimensionale che consiste in almeno tre vasti domini che
esplorano versanti fisici, mentali e sociali. Il concetto di qualità della vita correlato alla salute
(HRQoL) si riferisce in particolare all’impatto della malattia e/o del
trattamento farmacologico specifico per la malattia, sulla percezione da parte
dei pazienti del loro stato di salute oppure sul benessere soggettivo e sul loro
grado di soddisfacimento della vita.

Le persone con sclerosi multipla hanno non
solo una QoL significativamente più bassa rispetto alla popolazione generale,
ma anche rispetto ai pazienti con altre malattie croniche come ad esempio
l’epilessia, il diabete, l’artrite reumatoide.

È
importante sottolineare che gli studi hanno dimostrato come i sintomi della
depressione del tono dell’umore alterino in modo indipendente la QoL correlata
alla patologia specifica (MS-QoL) e la QoL generale (HRQoL). Pazienti
con sclerosi multipla a esordio pediatrico sono particolarmente a rischio per
sintomi come fatica, depressione
e perdita della QoL. Inoltre, la fatica e la depressione predicono in maniera
statisticamente significativa la riduzione della QoL, suggerendo che testare
precocemente questi sintomi e istituire una terapia precoce è particolarmente
importante specie per i pazienti con sclerosi multipla pediatrica [1].

Una quantità crescente di studi
suggerisce inoltreche le comorbilità
possono influenzare il ritardo diagnostico, il peggioramento della disabilità,
la HRQoL e il rischio di ospedalizzazione. Vi è un crescente interesse tra i
pazienti, i caregiver
e la comunità scientifica nell’uso di strategie di stile di vita per mitigare i
disturbi correlati alla malattia nella sclerosi multipla. Questo interesse
deriva dal crescente riconoscimento dell’impatto delle comorbilità e dei
fattori dello stile di vita sull’attività della malattia, sul peggioramento
della disabilità, sui sintomi cronici e sulla qualità generale della vita [2]. Studi
osservazionali suggeriscono un’associazione tra comorbilità vascolari e un
aumentato rischio di disabilità e mortalità. Depressione, disturbo bipolare e ansia sono associati a
una qualità della vita peggiore. Esistono diversi studi osservazionali che
mostrano una correlazione inversa tra i livelli di vitamina D, marcatori
dell’attività della malattia alla risonanza magnetica cerebrale, e il peggioramento
della disabilità neurologica. Infine, molteplici studi osservazionali mostrano
un’associazione tra fumo di tabacco e aumento del rischio di invalidità e
mortalità.

Le prove per specifici interventi sullo
stile di vita sono più limitate. Una dieta a basso contenuto di grassi, con
maggiore introito di fibre vegetali, è raccomandata per la popolazione generale
e può avere benefici aggiuntivi per le persone con sclerosi multipla. Sono
necessari studi più robusti per chiarire il ruolo delle strategie dietetiche nel
miglioramento dei risultati correlati alla sclerosi multipla. L’attività fisica
attenua molti sintomi correlati alla sclerosi multipla e probabilmente ha un
ruolo nel mantenimento di una massa corporea adeguata. La cessazione del fumo
riduce il rischio di peggioramento della disabilità e dovrebbe essere
incoraggiata in tutti i pazienti con sclerosi multipla. Infine, data la
sottovalutazione delle comorbilità psichiatriche nella sclerosi multipla, lo
screening psico-clinico regolare è indicato con test di screening validati in
tutti i pazienti con sclerosi multipla già all’esordio di malattia. Non c’è
evidenza per una strategia di trattamento rispetto a un’altra nella popolazione
di sclerosi multipla, quindi la gestione delle comorbilità psichiatriche
dovrebbe seguire le linee guida di medicina generale. Diversi studi randomizzati
suggeriscono anche un potenziale ruolo per la gestione dello stress nella sclerosi
multipla.

L’interesse per l’HRQoL delle persone
affette da sclerosi multipla è stato determinato dalla necessità di ampliare le
tradizionali misure di successo terapeutico non individuabili tramite la
routine clinica. I risultati relativi alla HRQoL sono utili ai clinici per
comprendere le priorità dei pazienti, facilitare la comunicazione tra medico e
paziente e migliorare il processo decisionale. Per soddisfare l’esigenza di
misure in grado di catturare gli aspetti dello stato di salute del paziente
senza alcuna influenza da parte del medico, lo sviluppo dei “Patient Reported Outcomes” (PRO) è
diventato sempre più diffuso negli ultimi anni negli studi e nella pratica clinica
[3-4]. Queste misure valutano lo stato di salute dei pazienti attraverso la
percezione delle proprie condizioni di salute. Inoltre, i PRO possono essere
usati per valutare l’impatto dei trattamenti per la sclerosi multipla su più
aspetti dello stato di salute dei pazienti [3]. La MSQol-54 è una misura della QoL specifica per la sclerosi multipla,
che comprende 18 aspetti specifici  in
aggiunta al questionario Health Survey
36-Item Short Form (SF-36) [5-7].

Complessivamente, l’integrazione della gestione dello stile di vita con la medicina convenzionale e la attenta valutazione della voce del paziente tramite i PRO oppure tramite i Programmi di Supporto ai Pazienti allestiti dalle case farmaceutiche del settore, fornirà sempre più un approccio di trattamento multidimensionale per ottimizzare la salute generale e la qualità della vita nelle persone con sclerosi multipla.

Damiano Paolicelli – Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze ed Organi di Senso, Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale, Policlinico di Bari

Bibliografia

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relapsing-remitting multiple sclerosis patients: Results of a multicenter
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Source: Fondazione Serono SM

Il cervello della persona con sclerosi multipla deve compensare i danni provocati dalla malattia e ciò può rendere meno facile assolvere a più compiti contemporaneamente. Lo spiega Francesco Patti, Professore Associato di Neurologia dell’Università di Catania e Responsabile del Centro della sclerosi multipla del Policlinico G. Rodolico di Catania, in un nuovo brano di intervista.

In un precedente brano dell’intervista, Francesco Patti aveva spiegato come dai danni provocati al sistema nervoso centrale dalla sclerosi multipla si arrivi ai sintomi. In questa seconda parte tocca un altro aspetto, la difficoltà che hanno le persone affette da questa malattia a svolgere più attività contemporaneamente,  proponendo esempi molto semplici. Camminare portando un oggetto in mano è un compito che un soggetto sano riesce a svolgere senza problemi e lo stesso vale per il camminare elencando i mesi dell’anno alla rovescio. Se si chiede di fare lo stesso a un malato di sclerosi multipla si possono osservare difficoltà nello svolgere tali attività contemporaneamente e il risultato può essere, ad esempio, un rallentamento nel camminare o una difficoltà nel completare l’elenco dei mesi. L’intervistato aggiunge che questi problemi si possono rilevare anche in soggetti con punteggi molto bassi della ESS (1-2) e quindi è importante chiedere al malato di eseguire queste prove, perché permettono di evidenziare precocemente problemi “latenti”. Essi derivano da danni provocati dalla malattia che non sono stati adeguatamente compensati dai processi di riparazione e dalla plasticità neuronale. L’individuazione precoce di tali difficoltà permette, poi, di pianificare percorsi di riabilitazione, mirati recuperare le funzionalità alterate, ove possibile, o compensarle.

Tommaso Sacco
Video: Marco Marcotulli

Source: Fondazione Serono SM

Il secolo
determinante per lo sviluppo della microbiologia è il XIX, quando Pasteur mise
a punto il primo vaccino vivo attenuato contro la rabbia. Da allora sono stati
fatti passi da gigante in questo campo con l’eradicazione, almeno nel Mondo occidentale,
di alcune malattie virali e batteriche. Nel 2006, ricordo poi anche per la
trattazione che seguirà, è stato messo in commercio un vaccino per la
prevenzione del cancro della cervice uterina, dovuto al Papilloma Virus (HPV). Le
infezioni, e quindi la morbilità e la mortalità conseguenti alle stesse, sono
state ridotte drasticamente dalle pratiche vaccinali. Queste ultime possono, in
alcuni casi, determinare eventi avversi che però è difficile attribuire con
certezza ai vaccini. In ogni caso gli effetti indesiderati sono di gran lunga
inferiori, per frequenza e gravità, rispetto a quelli provocati dall’infezione
spontanea e la maggior parte di essi è lieve o fastidiosa, con un numero esiguo
di casi seri o gravi, tali da richiedere cure mediche [1].

I vaccini contengono
particelle microbiche intere o frammenti di esse, rese innocue con l’inattivazione
o l’attenuazione, in modo da stimolare il sistema immune senza provocare le
manifestazioni dell’infezione che si vuole prevenire. Essi possono contenere
anche altre sostanze quali adiuvanti, che hanno lo scopo di sviluppare una
protezione migliore e più duratura; contengono, inoltre, conservanti per garantire
il prodotto finale da eventuali contaminazioni [2]. Essi agiscono inducendo una
stimolazione sia della componente innata sia di quella adattativa del sistema
immunitario, determinando la produzione di anticorpi in caso di risposta umorale, oppure lo
sviluppo di cellule T della memoria, in grado di montare un’adeguata risposta
difensiva ogni volta che l’organismo viene in contatto con il medesimo microrganismo
patologico.

La sclerosi
multipla (SM), tra le malattie croniche, è una patologia nella quale
notoriamente è coinvolto il sistema immunitario. È ovvio quindi che per le
pratiche vaccinali, gli studiosi e con loro l’opinione pubblica, già da
decenni, si sono posti una serie di interrogativi. Prima di tutto una
vaccinazione può scatenare la sclerosi multipla o può indurre una ricaduta in
pazienti con malattia nota? E poi l’utilizzo di un vaccino, in un soggetto
sottoposto a un trattamento con Disease
Modifying Therapy (DMT), che impatta in modo importante sulla modulazione
del sistema immunitario, è sicuro ed efficace?

I vaccini non sono associati alla sclerosi multipla e non provocano ricadute

Le
vaccinazioni sono sempre state viste come un evento misterioso e potenzialmente
dannoso. Negli anni ’60 e ’70 erano stati segnalati casi in cui la sclerosi
multipla era iniziata o peggiorata in coincidenza con una vaccinazione. Quanto
fosse delicata e sentita quella problematica, come fattore scatenante una
malattia demielinizzante,
è dimostrato da ciò che accadde in Francia, a metà degli anni ’90,
quando fu avviata la vaccinazione di massa contro l’epatite B (HB). Casi di sclerosi
multipla in adulti vaccinati furono segnalati tempestivamente al sistema di
farmacovigilanza nazionale francese (ANSM), che nel 1994 avviò un’indagine per
stabilire l’esistenza o meno di una correlazione tra vaccino HB e sclerosi
multipla. Quando nell’ottobre 1998 i media francesi rivelarono la possibile
comparsa della sclerosi multipla post-immunizzazione anti-HB, le autorità della
salute francesi interruppero, bruscamente ma temporaneamente, le vaccinazioni
di routine dei preadolescenti nelle scuole. Tale decisione fu fraintesa e male
interpretata dall’opinione pubblica, generando una paura generalizzata, che si
diffuse ad altri Paesi europei.

Uno dei lavori più importanti circa la relazione fra vaccinazione e aumentato rischio di
sviluppare sclerosi multipla o altre malattie del sistema nervoso
caratterizzate da alterazioni della mielina risale al 2014 [3]. Lo studio ha
smentito ancora una volta ogni possibile correlazione tra vaccinazioni e
insorgenza di malattie degenerative su base autoimmunitaria, come la sclerosi
multipla. Tale sospetto nasceva dall’ipotesi, mai dimostrata in alcuno studio
condotto nel corso degli ultimi anni, che la risposta immunitaria attivata
dalla vaccinazione potesse avere un ruolo nel processo di perdita della
mielina, la guaina che avvolge le fibre nervose, come osservato nella malattia.
I ricercatori hanno esaminato l’archivio dei dati (4580 soggetti negli anni
compresi fra il 2008 e il 2011) di una rete di Centri medici denominati Kaiser
Permanente, distribuiti nella California del Sud, cercando eventuali
associazioni fra vari tipi di vaccinazione e malattie della mielina. Gli
studiosi non hanno trovato alcuna correlazione tra i vaccini
praticati, in particolare quello contro HB e HPV, e il rischio di sviluppare la
sclerosi multipla
e le patologie assimilabili, nei tre anni successivi alle stesse vaccinazioni.
Per quanto riguarda invece l’interpretazione dell’incremento del rischio a
breve termine, i ricercatori hanno ipotizzano che i vaccini possano solo
accelerare l’evoluzione della patologia demielinizzante, da forme senza
sintomi, ma comunque già presenti, a quadri evidenti da un punto di vista
clinico.

Si segnala poi un lavoro a copertura nazionale
condotto in Danimarca e Svezia [4], con l’obiettivo di verificare
se la vaccinazione quadrivalente per il papilloma virus (qHPV) fosse associata
o meno a un aumentato rischio di sclerosi multipla e di altre malattie
demielinizzanti. Tramite i registri nazionali è stata individuata una coorte di
tutte le donne di età compresa tra 10 e 44 anni in Danimarca e Svezia, seguite
dal 2006 al 2013, e sono state raccolte le informazioni sulla vaccinazione qHPV
e i dati sulle diagnosi di sclerosi multipla e altre malattie demielinizzanti.
Lo studio ha incluso 3.983.824 donne, di cui 789.082 hanno ricevuto un totale
di 1.927.581 dosi di vaccino qHPV. Nell’analisi di coorte, non c’era aumento
del rischio di sclerosi multipla per i periodi con vaccinazione qHPV e senza
vaccinazione. Questi
risultati non supportano quindi – secondo gli studiosi – le preoccupazioni
circa una relazione causale tra la vaccinazione qHPV e malattie
demielinizzanti.

I lavori a cui ho accennato e tanti altri sono stati analizzati nel
2017, in una review sistematica [5], che conferma l’insussistenza di
rischi nello sviluppo della sclerosi multipla o di ricadute dopo la
vaccinazione contro HB, HPV, l’influenza stagionale, morbillo-parotite-rosolia,
vaiolo, tetano, BCG, poliomielite o difterite.

Concludendo, per motivi precauzionali, non si
consiglia alcuna vaccinazione durante una ricaduta di sclerosi
multipla e, qualora la relapse fosse importante, il paziente dovrebbe
aspettare almeno 4-6 settimane prima di una vaccinazione. È sconsigliata infine
la somministrazione di vaccini durante il primo trimestre di gravidanza o in
caso di precedenti reazioni allergiche.

Interazione tra farmaci modificanti la DM e vaccini

I malati di
sclerosi multipla ricorrentemente domandano al neurologo di fiducia se possono
sottoporsi alle vaccinazioni durante i trattamenti farmacologici con DMT. Per
trattamenti di prima linea immunomodulanti come interferon-beta e glatiramer acetato non vi
sono controindicazioni. Per gli altri farmaci, in particolare gli
immunosoppressori di seconda linea, ci si deve attenere alle indicazioni
specifiche riportate in scheda tecnica. Come regola, i vaccini vivi attenuati
dovrebbero essere evitati nelle persone affette da sclerosi multipla, e in
particolare in coloro in terapia immunosoppressiva, per il rischio di sviluppo
della malattia stessa. Quindi vaccini per la varicella-zoster (VZV), la febbre
gialla, il morbillo, la rosolia, la parotide, il tifo, la TBC e la Yersinia pestis
dovrebbero essere somministrati solo laddove e quando il rischio di contrarre
la malattia superi i rischi connessi alla vaccinazione stessa. Un caso
particolare riguarda quei soggetti che devono intraprendere una terapia con fingolimod o alemtuzumab, risultati
sieronegativi per la VZV, che obbligatoriamente, devono essere vaccinati prima
dell’inizio di una di quelle terapie. Tra le seconde linee, infine, si ricorda che
natalizumab non comporta restrizioni.

È
necessario valutare l’efficacia, e il conseguente grado di protezione, della
risposta immunitaria montata dai pazienti, soprattutto in relazione al rapido
aumento di terapie a disposizione che agiscono con meccanismi
immunomodulanti/immunosoppressivi. Una review [6] ha esaminato come i farmaci impiegati nel trattamento di base della sclerosi
multipla possano influenzare l’efficacia del vaccino contro l’influenza.
Infatti, per la diffusività della malattia e per il fatto che a tutt’oggi essa
con le sue complicanze rappresenta un problema rilevante per la popolazione dei
pazienti affetti da sclerosi multipla, sono stati effettuati diversi trial
clinici che hanno valutato l’efficacia della vaccinazione antinfluenzale. In
coloro che assumono interferone
beta o teriflunomide la vaccinazione contro l’influenza mantiene la sua
efficacia protettiva. Piccoli lavori condotti su glatiramer acetato e fingolimod
suggeriscono che il vaccino sia meno efficace, anche se il campione reclutato
in quegli studi è risultato essere complessivamente basso. Uno studio multicentrico
randomizzato in doppio cieco [7] condotto su fingolimod ha rilevato che quasi
la metà degli individui malati di sclerosi multipla erano protetti dal vaccino
contro l’influenza, rispetto ai tre quarti delle persone che non assumevano il
farmaco. Nel medesimo lavoro è stata analizzata anche la risposta a un antigene
di richiamo cioè il tossoide tetanico e anche in quel caso la capacità di
montare una risposta immunitaria è risultata ridotta. Per alemtuzumab, sebbene
non vi siano studi, viene raccomandata la vaccinazione almeno 6 settimane prima
della somministrazione del farmaco. Un piccolo lavoro caso-controllo [8] ha
valutato l’immunocompetenza in coloro cui era stato somministrato alemtuzumab,
attraverso la misurazione della risposta anticorpale ai diversi vaccini prima e
dopo il trattamento. I ricercatori hanno concluso che gli anticorpi sierici
contro i virus comuni sono rimasti rilevabili dopo il trattamento e che veniva
mantenuta la possibilità di attivare una risposta immunitaria contro nuovi
antigeni dopo il trattamento con alemtuzumab. Per natalizumab in scheda tecnica
sono riportati i dati di uno studio [9], da cui non è emersa una differenza
significativa della risposta umorale al tossoide tetanico, come antigene di
richiamo. Non vi sono dati per dimetil-fumarato, mentre nel 2018 un intervento dell’americano
Amit Bar-Or all’AAN di Los Angeles (Abstract S36.002) ha mostrato l’efficacia di
vaccinazioni, come tetano, influenza stagionale e pneumococco, nei pazienti con
sclerosi multipla trattati con ocrelizumab. I pazienti hanno risposto positivamente ai vaccini
in tutti i gruppi, ma i livelli di risposta immunitaria conferiti dai vaccini
erano più bassi su tutta la linea nei pazienti trattati con ocrelizumab.
Complessivamente, i risultati di questo studio confermano le attuali
raccomandazioni sulla prescrizione di quel farmaco, ovvero qualora i malati
richiedessero vaccinazioni, dovrebbero idealmente riceverle 6 settimane prima
di ogni singola dose di farmaco (il riferimento è in particolare alla
vaccinazione antinfluenzale).

Conclusioni

Al momento della diagnosi di malattia demielinizzante di un soggetto naïve, prima dell’inizio di una qualsiasi terapia, il curante dovrebbe sensibilizzare il soggetto a vaccinarsi. Come visto in precedenza infatti, la maggior parte delle evidenze depone per la sicurezza dei vaccini in persone affette da malattie demielinizzanti, sia circa l’insorgenza di sclerosi multipla sia per ricadute dopo una vaccinazione. È noto, anzi, che le infezioni in questi pazienti possono aumentare il rischio di relapse, verosimilmente attraverso l’induzioneda parte dei linfociti T della produzione di citochine pro-infiammatorie e la presenza di antigeni affini (fenomeno noto come molecular mimicry). Le ricadute di malattia pare non siano da correlare con la tipologia di infezione, batterica o virale, ma piuttosto con il distretto colpito, in particolare quello delle alte vie respiratorie e il gastrointestinale, mentre un ruolo minore giocherebbero le infezioni urinarie [10]. Riguardo invece la sicurezza e l’efficacia dei vaccini nei pazienti sottoposti a DMT, mentre per alcuni farmaci iniziano a essere disponibili alcune evidenze riguardanti l’impatto sull’immunocompetenza, in altri casi mancano dati sicuri. Ciò vale anche per le singole vaccinazioni, con il punto fermo che la somministrazione di vaccini vivi attenuati, da soppesare attentamente in termini di rischio beneficio, dovrebbe essere effettuata prima dell’inizio in particolare di alcune terapie immunosoppressive.

Dott. Lorenzo Capone – Responsabile Centro Sclerosi Multipla, Ospedale degli Infermi, Biella

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Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla
è una malattia neurodegenerativa infiammatoria del sistema nervoso centrale (SNC),
che colpisce principalmente i giovani adulti, interessando circa 2,3, milioni
di persone in tutto il mondo. La sua esatta eziologia rimane sconosciuta, ma è ampiamente
accettato che individui geneticamente suscettibili sviluppino la sclerosi
multipla dopo esposizione a fattori ambientali indefiniti. La sclerosi multipla
è principalmente caratterizzata da una rottura della tolleranza immunitaria
contro la mielina e
gli antigeni neuronali e da una disfunzione della barriera emato-encefalica [1-3]. I linfociti
reattivi alla mielina (principalmente le cellule T ma anche le cellule B)
attaccano le guaine mieliniche e gli antigeni assonali degli oligodendrociti e dei
neuroni nel SNC. Questo evento causa una cascata infiammatoria, la formazione di
grandi placche demielinizzanti nella sostanza bianca e gliosi, degenerazione neuroassonale
e sinaptopatia, portando a una compromissione della funzione dei neuroni e,
successivamente, alla neurodegenerazione [4-6].

La sclerosi multipla si estrinseca clinicamente attraverso sintomi
neurologici eterogenei imprevedibili, che comprendono il dominio fisico, emotivo,
cognitivo, sociale e della comunicazione. Oltre la metà dei pazienti con
diagnosi di sclerosi multipla presenta un significativo deficit cognitivo associato
o meno alla concomitante disabilità motoria che risulta dalla specifica localizzazione
della malattia nel sistema nervoso centrale [7]. Questo deterioramento
cognitivo ha profondi effetti deleteri sulla qualità della vita, sui rapporti
sociali, sulla capacità di guida e sull’occupazione [8,9]. È stato osservato
come tali aspetti siano intrinsecamente correlati all’autonomia dei soggetti
colpiti dalla patologia, e che l’autonomia dei pazienti può essere preservata
anche mediante l’ausilio di attività fisica quotidiana.

L’esercizio fisico è già stato positivamente correlato a un
miglioramento dei deficit cognitivi e motori negli adulti anziani, nelle
persone con schizofrenia e negli ictus, e acquisisce un ruolo di primaria
importanza anche in corso di sclerosi multipla [10-13]. Inoltre, una revisione
della letteratura sull’esercizio fisico e sulla salute del cervello ha
suggerito che l’attività fisica potrebbe promuovere la salute del cervello stimolando
l’immunità innata e l’asse ormonale dello stress, riducendo la disabilità a
lungo termine attraverso neuroprotezione, plasticità sinaptica e neurorigenerazione
[14,15].

Da un punto di vista fisiologico, l’esercizio fisico comporta una
modulazione dei livelli di ormoni circolanti quali l’adrenalina, la
norepinefrina e il cortisolo, anche attraverso un’azione sulle cosiddette heat shock proteins e sui mediatori
solubili dell’infiammazione [16]. È interessante notare che, fin dalle prime descrizioni
della fisiopatologia della sclerosi multipla, lo stress è stato considerato un
fattore controverso, ma potenzialmente importante, nell’insorgenza e nel
decorso della malattia. Diverse metanalisi hanno concluso che è possibile una relazione
tra stress e sclerosi multipla, ma i dati prospettici sono insufficienti per
stabilire con certezza tale associazione. Gli effetti positivi dell’attività
fisica regolare sulle risposte dell’organismo allo stress possono tuttavia contribuire
significativamente a spiegare gli effetti terapeutici dell’esercizio fisico nella
sclerosi multipla. Anche il ruolo degli ormoni è stato indagato tra i fattori
favorenti la malattia, avvalorando l’ipotesi che l’esercizio fisico possa avere
un impatto positivo sul decorso della sclerosi multipla anche attraverso la sua
azione sul sistema endocrino [17]. Altri studi [18,19] hanno supportato ancora
una volta la nozione che l’esercizio fisico può avere un effetto terapeutico nei
pazienti con sclerosi multipla attraverso molteplici effetti, tra i quali
quelli sul sistema ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA axis) [20,21] e sul rilascio
di citochine [22-24].
A tale riguardo è anche interessante notare che l’attività fisica può avere
effetti più o meno importanti nei pazienti con sclerosi multipla a seconda del
tipo di esercizio fisico e della sua durata e intensità [25,26]. L’esercizio
fisico favorisce inoltre la normalizzazione delle funzioni di diverse
sottopopolazioni leucocitarie del sangue, per esempio attraverso il reclutamento
di neutrofili e linfociti nel compartimento vascolare, indice quest’ultimo positivamente
correlato con un buon recupero nelle fasi successive alla ricaduta clinica [27].

Pertanto, l’attività fisica deve essere parte integrante del trattamento
dei pazienti con sclerosi multipla fin dalle fasi inziali della malattia e non
solo per il trattamento della disabilità permanente. Le prove a supporto di un
legame tra attività fisica e miglioramento della funzione cognitiva e
dell’umore oramai sono anch’esse incontrovertibili. Gli studi trasversali che hanno
esplorato la relazione tra attività fisica e manifestazioni cliniche in corso di
sclerosi multipla hanno dimostrato correlazioni positive tra l’attività fisica
(oggettiva e autoriferita) e la velocità di elaborazione cognitiva [28-31] nonché
l’aumento dell’apprendimento verbale e della memoria. Una migliore forma fisica
è stata inoltre correlata positivamente con i punteggi delle funzioni esecutive
[32] e la velocità di elaborazione [33-36].

In conclusione, la partecipazione all’attività fisica è sempre più
raccomandata on caso di sclerosi multipla per gestire i sintomi, ripristinare
la funzione, ottimizzare la qualità della vita, promuovere il benessere e
aumentare la partecipazione alle attività della vita quotidiana [37], in una
popolazione che in genere è poco esposta ad attività fisica per timore di
peggioramento della sintomatologia dovuto all’aumento della temperatura corporea
indotta dallo sforzo [38]. D’altra parte durante gli ultimi anni è diventato chiaro
che i pazienti affetti da sclerosi multipla traggono beneficio dall’esercizio fisico
[39], con una sempre più crescente evidenza del suo ruolo positivo [40].

È importante pertanto che, accanto alla terapia farmacologica, il clinico prescriva e favorisca l’attività fisica dei pazienti con sclerosi multipla, così come una corretta dieta e un corretto stile di vita.

Diego Centonze – Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università Tor Vergata, Roma; Unità di Neurologia, IRCCS Neuromed, Pozzilli (IS)

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Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla rappresenta
l’esempio paradigmatico di patologia complessa che comporta diverse
implicazioni nella vita del soggetto che ne è affetto, dal momento che investe
più aree di funzionamento individuale, da quella fisica a quella relazionale e
sociale. L’estrema variabilità sintomatologica della sclerosi multipla, così
come la sua imprevedibilità, determinano conseguenze psicologiche e sociali
tali per cui è necessaria un’adeguata valutazione anche dei disturbi
neuropsichiatrici e, in particolare, della sfera cognitiva ed emotiva, già
individuati da Charcot nel 1877, nella storica descrizione del quadro clinico
della malattia. L’individuazione di sintomi psichici nel paziente affetto da sclerosi
multipla e la valutazione degli aspetti anche psicologici e sociali legati alla
patologia sono importanti allo scopo di attuare un piano di d’intervento
terapeutico e riabilitativo, utile a salvaguardarne la qualità di vita.

Diversi sono i sintomi che tendono ad
abbassare la qualità di vita del paziente con sclerosi multipla. La fatica e i
disturbi del movimento condizionano in maniera significativa l’espletamento
delle principali attività quotidiane. La compromissione cognitiva è il fattore
che più di tutti peggiora il vissuto di salute del paziente con sclerosi
multipla: i disturbi di memoria, di attenzione e di concentrazione sono i più
frequenti; essi limitano pesantemente l’adattamento e soprattutto il livello di
integrazione lavorativa, spingendo il soggetto a un ridimensionamento della
propria attività, se non addirittura a ricercare un diverso tipo di occupazione
oppure ad abbandonare completamente l’attività lavorativa, con importanti
ripercussioni sulla sfera emozionale e affettiva. Anche a livello familiare e
sociale la sclerosi multipla fa sentire i suoi effetti nella misura in cui
destabilizza la vita di relazione, la quale secondo dati recenti raccolti dalle
Associazioni dei pazienti (AISM) appare ridotta nel 38% dei casi.

Abbastanza corposa è ormai la
letteratura scientifica relativa all’impatto psicologico della malattia: studi
controllati su grossi campioni di soggetti mostrano come la sintomatologia
peggiori le condizioni esistenziali del paziente. Tutti questi elementi possono
determinare i presupposti per disturbi dell’emotività e comparsa di depressione, in primo
luogo. Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi per chiarire e valutare
la prevalenza e le caratteristiche dei disturbi neuropsichiatrici e psicologici
che si riscontrano, in associazione o meno alle alterazioni della sfera
cognitiva, nei pazienti con sclerosi multipla. I disturbi psichiatrici in corso
di sclerosi multipla sono frequenti e si esprimono prevalentemente come
depressione, stati misti o bipolari, ansia, disturbi schizofrenici, disturbi di personalità, di tipo isterico,
borderline e paranoide. Il disturbo sicuramente più comune è rappresentato dalla
depressione.

Sembra che i pazienti con sclerosi
multipla presentino più disturbi depressivi rispetto alla popolazione generale,
ai soggetti di controllo sani, ai pazienti con altre patologie di tipo medico,
neurologico o associate a disabilità da interessamento del midollo spinale come
la sclerosi laterale amiotrofica. In uno dei tanti studi condotti da Feinstein
sull’argomento, accanto alla presenza di depressione maggiore (17%), sono stati
rilevati riso e pianto spastico (8%) e sintomi di discontrollo emotivo (48%) o
psicopatologici della sfera depressiva (27%) che non soddisfano i criteri per
una diagnosi psichiatrica. Da un punto di vista epidemiologico, i dati
disponibili mostrano come, rispetto alla popolazione generale, il tasso di
disturbi dello spettro depressivo nella sclerosi multipla aumenti fino a
toccare punte del 50% (una persona su due), con una frequenza annua del 20%.
Più precisamente, il tasso di prevalenza della depressione nella sclerosi
multipla nei diversi studi varia tra il 14 e il 57%, a causa principalmente dei
differenti metodi di rilevazione dei sintomi depressivi. Infatti sintomi
direttamente attribuibili alla sclerosi multipla come fatica, difficoltà di concentrazione
e di ideazione possono essere confusi con la depressione; differenti criteri
diagnostici per sintomi depressivi e depressione utilizzati nei diversi studi
possono portare a una sovrastima di diagnosi della sfera depressiva o, al
contrario, a sottovalutare la presenza di sintomi riconducibili a patologie
dell’umore.

Un’altra area d’indagine epidemiologica
riguarda i possibili fattori di rischio per lo sviluppo di depressione in corso
di sclerosi multipla. Giovane età all’esordio della sclerosi multipla, più
lunga durata di malattia dal momento della diagnosi, decorso di tipo
progressivo e gravi limitazioni fisiche sono fattori predisponenti lo sviluppo
di turbe depressive più gravi. La sclerosi multipla è una malattia che colpisce
giovani adulti nelle fasi più produttive della vita: l’impatto della malattia
sulla vita quotidiana del paziente, sulle capacità lavorative e sulle relazioni
può innescare meccanismi di reazione psicologica e adattamento che possono
facilitare l’insorgenza di ansia e depressione. Tuttavia esiste un filone di
ricerche che correla la presenza di depressione in corso di sclerosi multipla a
meccanismi propri della malattia, quali carico lesionale evidente in risonanza magnetica
nucleare (RMN), alterazioni di strutture del troncoencefalo coinvolte nella
patogenesi della depressione, disregolazioni del sistema immunitario ed effetti
delle terapie farmacologiche utilizzate per il trattamento della malattia. Alcuni
studiosi hanno riscontrato forme depressive esordite prima della diagnosi clinica
della malattia; altri hanno rilevato la presenza di depressione successiva
all’esordio clinico della sclerosi multipla, interpretandola come una risposta
alle limitazioni imposte dalla malattia e talvolta dalle terapie. In
particolare, sembra che la depressione nella sclerosi multipla sia associata
con un significativa compromissione cognitiva e con lo stress sociale: la
depressione tende a insorgere quando i deficit cognitivi causano problemi nel
lavoro e interferiscono con le relazioni interpersonali.

Oltre al coinvolgimento di fattori psicologici
in grado di favorire lo sviluppo di depressione, come modalità
reattivo-adattativa allo stress legato alla malattia, interessanti sono i dati
relativi all’evidenza di una comune base neurobiologica per depressione e sclerosi
multipla:

• legame genetico
  tra le due patologie;
• presenza di una correlazione
  con il processo di demielinizzazione
  e di gliosi in specifiche aree cerebrali (circuiti fronto-talamo-striatali,
  sistema limbico, corteccia frontale, carico lesionale globale);
• concomitanza di
  comuni alterazioni del sistema immunitario.

La relazione tra depressione e sistema immunitario
è stata quella maggiormente studiata: è stato osservato, per esempio, che una
maggior produzione di interferone gamma (IFNγ), molecola appartenente alla
classe delle citochine
favorenti l’infiammazione e coinvolta nella genesi della sclerosi multipla, si
associa a una maggiore gravità dei sintomi depressivi. La somministrazione di questa
citochina, d’altra parte è in grado di favorire l’insorgenza di ricadute
cliniche di malattia nei pazienti con sclerosi multipla e i suoi livelli
ematici aumentano nel periodo antecedente la ricaduta o la comparsa di nuove
lesioni alla RMN. Alte concentrazioni ematiche di IFNγ sono associate a una progressione
più rapida della malattia. Nei pazienti con disturbi depressivi si osserva una
riduzione dei livelli di serotonina, cui si associa una diminuzione dei livelli
di β-endorfine e un’attivazione del sistema immunitario; è interessante notare
che nella sclerosi multipla è stata rilevata una riduzione dei livelli ematici
di endorfine. Nel complesso questi studi sembrano indicare che la depressione e
la sclerosi multipla abbiano meccanismi patogenetici comuni anche se tale relazione
potrebbe essere più complessa, poiché la depressione è risultata essere un
fattore predisponente lo sviluppo della fase progressiva di malattia.

Da un punto di vista clinico la
depressione in corso di sclerosi multipla si manifesta con umore triste o
irritabile, perdita di interesse o piacere, mancanza di energie, agitazione o
rallentamento psicomotorio, sentimenti di autosvalutazione o colpa, difficoltà
di attenzione e concentrazione, disturbi dell’appetito e del sonno, ideazione
suicidaria. Spesso il paziente con sclerosi multipla non manifesta un vissuto
soggettivo di depressione, nel timore che venga ritenuto incapace di affrontare
i propri problemi oppure per la difficoltà di riconoscere ed esprimere il proprio
disagio. Sarà il medico dotato di una specifica sensibilità diagnostica a
focalizzare l’attenzione sui cosiddetti equivalenti somatici della depressione.
Inoltre, l’accertamento di un disturbo depressivo in un soggetto con sclerosi
multipla deve prendere in esame anche il ruolo di alcune manifestazioni
cliniche significative quali la fatica o i disturbi cognitivi che possono
essere confuse oppure influenzare negativamente la sintomatologia depressiva. Tra
i disturbi dell’umore rilevati in pazienti con sclerosi multipla vi è anche il
disturbo bipolare, in cui il paziente alterna fasi di depressione a fasi di
esaltamento del tono dell’umore (mania e ipomania), caratterizzati da una
spiccata sensazione di benessere, potenza e sicurezza che, in taluni casi può
sfociare in condizioni di irritabilità e aggressività. Alcuni studi
suggeriscono la possibile esistenza di una suscettibilità genetica per
l’associazione tra sclerosi multipla e disturbi bipolari. In un campione di 56
pazienti, di cui 15 con un concomitante disturbo dell’umore di tipo bipolare,
16 con disturbo di tipo unipolare (depressione o mania) e 13 senza concomitanti
alterazioni dell’umore, gli autori hanno osservato la presenza di una storia
familiare per patologie psichiatriche nei due terzi dei pazienti con disturbo
bipolare, valore significativamente più elevato rispetto agli altri gruppi:
inoltre 5 dei pazienti con disturbo bipolare avevano familiarità per sclerosi
multipla. Un’altra possibile causa di comparsa di episodi di esaltamento
patologico dell’umore nei pazienti con sclerosi multipla è la terapia steroidea:
una storia personale positiva per turbe dell’umore e per alcolismo
costituiscono importanti fattori di rischio. Altri studi si sono focalizzati
sul riscontro di anomalie allo studio di RMN dei lobi temporali di pazienti con
sclerosi multipla e disturbo bipolare. In conclusione il disturbo bipolare, nei
pazienti con sclerosi multipla, si presenta con una frequenza superiore a
quella attesa nella popolazione generale; tuttavia non esistono a oggi evidenze
definitive sul meccanismo responsabile di questa associazione. Le psicosi associate alla sclerosi
multipla sono rare e la frequenza di associazione non sembra essere maggiore di
quella attesa casualmente. Le caratteristiche cliniche della psicosi nei
pazienti affetti da sclerosi multipla sembrano essere relativamente diverse da
quelle dei pazienti schizofrenici, in particolare l’età d’esordio è più
tardiva, i sintomi si risolvono più rapidamente e la risposta al trattamento è
migliore.

La frequenza dell’ansia nei pazienti con
sclerosi multipla varia dal 19 al 90% e spesso coesiste con la depressione, con
aumentato rischio di suicidio. Se per la depressione sono stati valutati e
implicati fenomeni concausali di tipo neurobiologico (carico lesionale e
alterazioni specifiche di aree cerebrali coinvolte nei meccanismi della
depressione, come i nuclei del rafe mediano e il locus coeruleus), questi non
sono stati rilevati per l’ansia, che viene pertanto considerata un fenomeno
patologico prevalentemente di tipo reattivo, soprattutto in corso di ricaduta
clinica di malattia.

Conclusioni

Depressione, disturbo bipolare, psicosi
paranoidi, disturbi di personalità, disturbi d’ansia e del controllo emozionale
sono i quadri clinici psichiatrici che più spesso si riscontrano nei pazienti
affetti da sclerosi multipla. Il disturbo psichico la cui prevalenza in corso
di sclerosi multipla risulta costantemente aumentata è la depressione.
L’importanza di una corretta diagnosi e terapia della sintomatologia depressiva
in corso di sclerosi multipla è dimostrata da studi retrospettivi volti a
determinare quali fattori siano correlati al rischio suicidario: tali dati suggerirebbero
che il rischio di suicidio in pazienti affetti da sclerosi multipla possa
essere in relazione alla gravità del quadro depressivo. La depressione, quando
trattata, risponde adeguatamente ai farmaci antidepressivi, anche se i pazienti
affetti da sclerosi multipla risultano più sensibili agli effetti collaterali
di alcune categorie di farmaci. I farmaci antidepressivi di vecchia
generazione, cosiddetti triciclici (imipramina, amitriptilina, desipramina),
seppur notevolmente efficaci, comportano importanti eventi avversi di tipo anticolinergico
che possono essere, però, vantaggiosi nel caso di soggetti affetti da vescica
instabile, con riduzione dei sintomi di impellenza minzionale, ma svantaggiosi
in caso di ritenzione d’urine ed elevato residuo post-minzionale. Più subdolo e
rischioso è il potenziale effetto collaterale di tipo anticolinergico centrale
degli antidepressivi triciclici, che possono determinare un peggioramento dei
disturbi cognitivi correlati alla sclerosi multipla, con rischio di episodi
confusionali. L’impiego degli antidepressivi triciclici può comportare d’altra
parte un incremento ponderale, decisamente inopportuno in pazienti con grave
disabilità motoria. Attualmente, risulta preferibile il trattamento con
inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), che, proprio
per la loro peculiarità di azione, non interferiscono con le capacità cognitive
e le funzioni vegetative.

Consigli pratici

Il riconoscimento e il trattamento dei disturbi psichiatrici e, in particolare della depressione, nei pazienti con sclerosi multipla hanno bisogno, come prerequisito essenziale, di una capacità diagnostica specifica che solo un approccio multidisciplinare (neurologo, psicologo, psichiatra) può fornire. Il paziente ha bisogno di percepire un’attenzione sul problema assai elevata, una partecipazione all’emotività e una condivisione delle aspettative, proiettata in un progetto a lungo termine in cui non è utilizzata solo la farmacoterapia, ma è anche considerato prioritario il sostegno psicologico e cognitivo in una prospettiva di riduzione dello stress e miglioramento dei sintomi. La terapia non può quindi che essere altamente individualizzata e personalizzata. La psicoterapia può essere utile nel trattamento dei disturbi dell’umore in corso di sclerosi multipla, in particolare attraverso l’utilizzo di un approccio di tipo cognitivo-comportamentale. La combinazione di psicoterapia e di farmacoterapia appare ragionevole e di efficacia adeguata. Non esistono studi specifici che abbiano valutato l’effetto delle terapie per i disturbi bipolari e l’ansia in corso di sclerosi multipla, per cui le opzioni farmacologiche valutabili sono in realtà le stesse praticate nell’ambito della popolazione generale. Relativamente alla terapia dell’ansia, le benzodiazepine rimangono la prima scelta valutando però, nei pazienti con sclerosi multipla, l’eventuale impatto negativo su concentrazione e attenzione, nonché il rischio di possibili effetti sedativi. Il paziente va rassicurato sulla possibilità di trattamento anche di questi sintomi e va soprattutto sostenuto in un percorso nel quale, con il progredire della malattia, gli influssi sull’affettività divengono, con l’andar del tempo, sempre più evidenti. Anche in questo caso, come per ogni altro aspetto della malattia, la rapidità dell’intervento medico e psicologico è di fondamentale importanza.

Salvatore Cottone – UOC Neurologia – Centro Sclerosi Multipla, AOOR Villa Sofia-Cervello, Palermo

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Source: Fondazione Serono SM