La
sclerosi multipla è una malattia infiammatoria demielinizzante del sistema
nervoso centrale (SNC) caratterizzata da infiammazione, demielinizzazione e degenerazione. La
maggior parte dei pazienti (85-90%) all’esordio presenta una fase recidivante-remittente (SMRR) che
è caratterizzata da ricadute e remissioni dei sintomi neurologici associati ad
aree di infiammazione del SNC. I casi di pazienti che presentano un episodio
clinico suggestivo di sclerosi multipla ma che non soddisfano i criteri di disseminazione spaziale o
temporale per la diagnosi di sclerosi multipla sono definiti come sindrome clinicamente isolata (CIS). Nel corso degli anni le
revisioni dei criteri diagnostici per la sclerosi multipla, al fine di
effettuare la diagnosi sempre più precocemente, hanno fatto sì che la maggior
parte dei pazienti diagnosticati come CIS prima del 2010 sia stata
successivamente considerata affetta da sclerosi multipla definita. Di
conseguenza, il numero di pazienti con CIS si è notevolmente ridotto dopo la
revisione dei criteri diagnostici del 2010 e 2017.
Al
momento non ci sono trattamenti che curano la sclerosi multipla. Le strategie
terapeutiche, con i numerosi trattamenti in commercio o in via di
commercializzazione, riducono il rischio di ricadute e potenzialmente il
rischio di progressione della disabilità. Dal 1993, quando è stato approvato il
primo farmaco per la sclerosi multipla, ad oggi c’è stata una vasta espansione
di opzioni terapeutiche con 11 disease-modifying
therapies (DMT) approvati dall’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) e quindi
approvati o in via di approvazione dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) in
formulazione sia iniettabile sia orale.
Il crescente
armamentario terapeutico ha dato nuove opportunità per una terapia
individualizzata dove medico e paziente possono mettere sulla bilancia
decisionale considerazioni circa l’efficacia, gli effetti collaterali, i
potenziali rischi e le necessità del paziente al fine di un processo
decisionale condiviso. Tuttavia, la diversità nel meccanismo di azione, nel monitoraggio
richiesto e nel profilo di rischio e la relativa poca conoscenza fanno sì che
la medicina personalizzata sia uno strumento complesso e di non facile
attuazione. Ancora c’è abbastanza controversia sulla relativa efficacia dei
farmaci disponibili, su quali pazienti iniziare il trattamento e quando è il
momento giusto per iniziarlo. La eterogeneità della sclerosi multipla insieme
ai cambiamenti dei criteri diagnostici e alla ridefinizione dei sottotipi
clinici della malattia ostacolano una diretta comparazione degli studi effettuati
sui differenti farmaci. Inoltre, nonostante l’identificazione di diversi
fattori prognostici, non esiste unanime consenso sulla definizione di paziente
a basso, medio o alto rischio di attività di malattia in modo da creare delle
priorità nelle strategie terapeutiche.
Nel corso
degli ultimi anni sono state sviluppate diverse proposte di linee guida da
parte delle organizzazioni scientifiche europee e americane sulla gestione delle
DMT nella sclerosi multipla. Tuttavia, rimangono ancora interrogativi su quando
iniziare la terapia, quali farmaci utilizzare quando si inizia un trattamento,
come monitorare al meglio la risposta al trattamento, quando cambiare il
trattamento o quando interromperlo.
Quando iniziare un trattamento?
Nonostante
i numerosi interrogativi precedentemente discussi, ormai è unanimemente
accettato che il trattamento nei pazienti affetti da sclerosi multipla deve
essere iniziato il prima possibile.
Ci sono
numerosi trial clinici che hanno dimostrato che il trattamento con DMT riduce
il rischio di nuove ricadute e di progressione della disabilità anche nel lungo
termine sia nei pazienti CIS sia nei pazienti SMRR. Bisogna, però, considerare cosa si intende
per trattamento precoce. Iniziare il trattamento subito dopo la diagnosi,
aspettare qualche mese o entro un anno? Non c’è una risposta che possa andare
bene per tutti i pazienti. Nell’ambito del concetto di trattamento precoce
occorre comunque considerare alcuni fattori che possono fa propendere per
iniziare più o meno precocemente il trattamento. Tra questi, l’accettazione
della diagnosi, l’attività di malattia, la forma clinica di malattia, il
desiderio di gravidanza e fattori intercorrenti che possono compromettere
l’aderenza al trattamento.
Le
numerose evidenze scientifiche finora prodotte hanno introdotto il paradigma
che tutti i pazienti con diagnosi di sclerosi multipla devono iniziare un
trattamento. Rimane, tuttavia, ancora controverso se iniziare o no il
trattamento in alcune particolari situazioni: pazienti con forme CIS con
fattori prognostici favorevoli, pazienti con forma SMRR non trattati che hanno
un lungo periodo senza attività di malattia clinica e radiologica, pazienti con
forma progressiva di malattia senza ricadute in assenza di nuove lesioni alla risonanza magnetica (RM),
pazienti con programma di gravidanza a breve termine, pazienti che non sono in
grado di aderire al trattamento.
Nel 2018 una
task force congiunta ECTRIMS/EAN ha pubblicato delle linee guida sul
trattamento farmacologico delle persone affette da sclerosi multipla. Nello
stesso anno, sono state pubblicate delle analoghe linee guida da parte
dell’American Academy of Neurology.
Facendo
riferimento alle linee guida europee, tra le raccomandazioni generali, la
Raccomandazione 1 indica che i trattamenti DMT devono essere prescritti solo in
Centri con adeguate infrastrutture per poter monitorare in maniera appropriata
il paziente, poter effettuare una gestione complessiva, individuare gli effetti
collaterali dei trattamenti e avere la capacità di gestirli.
In
relazione all’inizio di un trattamento, la Raccomandazione 2 dà un’indicazione strong nel somministrare interferone
(IFN) o glatiramer acetato
a pazienti CIS con lesioni alla RM suggestive di sclerosi multipla anche se non
soddisfano i criteri per sclerosi multipla definita. La raccomandazione 3 dà un’indicazione
strong di somministrare precocemente
un trattamento DMT a pazienti con SMRR attivi, definiti dalla presenza di
ricadute cliniche e/o attività alla RM (lesioni attive, lesioni che impregnano
contrasto; lesioni nuove o inequivocabilmente allargate nelle sequenze T2
valutate almeno annualmente). In questa raccomandazione sono inclusi anche i
pazienti CIS che soddisfano i criteri diagnostici correnti per sclerosi
multipla.
Come scegliere il trattamento?
Se è
stato deciso di iniziare un trattamento occorre decidere quale farmaco
utilizzare. Da alcuni anni abbiamo a disposizione una grande varietà di farmaci
sviluppati per ridurre le ricadute, l’attività di malattia alla RM e la
progressione di malattia.
I farmaci
DMT possono distinguersi in tre grandi categorie: farmaci iniettabili per via
sottocutanea o intramuscolare, iniettabili per via infusionale e per uso orale.
Alcuni di questi possono essere somministrati al domicilio del paziente altri
in ospedale. Ogni tipo di farmaco presenta benefici così come dei potenziali
effetti collaterali.
In Italia
e altri Paesi europei, non negli USA, i farmaci sono suddivisi in farmaci di
prima e seconda linea in base al loro grado di sicurezza ed efficacia.
I trattamenti di prima linea sono farmaci caratterizzati da un bilancio fra efficacia e sicurezza
che li rende adatti ad affrontare la sclerosi multipla nelle sue fasi iniziali o nelle sue forme meno aggressive. I trattamenti di seconda linea sono dotati di una maggiore potenza di azione, ma espongono a un maggiore rischio di effetti collaterali o non sono stati impiegati ancora su
casistiche così ampie da fornire risposte conclusive circa la loro sicurezza di
impiego.
Tra i
farmaci di prima linea sono compresi IFN beta-1a, pegIFN beta-1a, IFN beta-1b,
glatiramer acetato (GA), teriflunomide e dimetilfumarato. Tra i farmaci di
seconda linea sono compresi fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab e
mitoxantrone, già in commercio, mentre cladribina sarà commercializzata a breve.
Azatioprina e ciclofosfamide sono considerati farmaci di seconda linea anche se
non hanno mai ricevuto l’approvazione e attualmente sono utilizzati in casi
molto particolari.
Quando si deve iniziare un trattamento bisogna anche porre la questione
se iniziare con un approccio a scalare (escalation)
o di induzione (induction). L’approccio a scalare consiste nell’iniziare
con un trattamento di prima linea, inteso generalmente come terapia a efficacia
moderata ed elevata sicurezza, e passare a un trattamento di seconda linea nel
caso di risposta terapeutica insoddisfacente. Nella pratica clinica, questo
approccio appare ragionevole per una consistente proporzione di pazienti
caratterizzati da attività di malattia lieve o moderata. In alternativa,
l’approccio di induzione consiste nell’uso, fin dall’inizio, di un trattamento
di seconda linea ad alta efficacia, al fine di ottenere una rapida remissione
in una malattia molto attiva, che giustifica l’accettazione da parte del
paziente di rischi ed eventi avversi seri.
In considerazione dei numerosi farmaci a
disposizione, la scelta del farmaco non deve essere fatta in maniera generica
ma il neurologo e il paziente devono decidere di volta in volta la migliore
scelta possibile in base alle necessità mediche e personali del paziente. Di
conseguenza nella discussione occorre tenere in considerazione:
- fattori legati
alla malattia (segni e sintomi della sclerosi multipla, dati di laboratorio,
dati di RM, comorbilità per altre patologie); - bilancio
efficacia/sicurezza del trattamento; - caratteristiche
del paziente (sesso, età, struttura della famiglia, desiderio di avere figli,
situazione di studio o di occupazione, luogo di residenza e accessibilità al Centro
di riferimento, habitus psicologico e propensione al rischio).
Dovendo tenere in conto tutti i suddetti
fattori è estremamente difficoltoso stabilire delle linee guida o proporre dei
suggerimenti che possono essere validi per tutti i pazienti. Tuttavia, rispetto
ad alcuni fattori in particolare – quali sesso, età, attività di malattia
clinica e radiologica, situazione lavorativa – si possono creare dei profili di
pazienti più adatti ad alcuni farmaci piuttosto che ad altri.
Nella scelta terapeutica il sesso è
probabilmente uno dei principali fattori da tenere in considerazione in
relazione al possibile rischio legato all’effetto dei farmaci sulla gravidanza
e sul feto. Per i diversi farmaci in commercio non ci sono dati univoci e
quindi per ognuno di essi occorre considerare i dati degli studi o dei registri
di gravidanza disponibili.
Numerosi studi hanno evidenziato che glatiramer
acetato e interferone beta
non hanno un effetto negativo sulla gravidanza e sul feto. Teriflunomide non è
indicata in gravidanza per il rischio di embriotossicità e teratogenigità negli
animali a dosi terapeutiche per l’uomo. Tuttavia, i dati dei registri di
gravidanza non hanno mostrato teratogenigità sul feto. Fingolimod è associato a
un maggior rischio di malformazioni fetali ed è controindicato in gravidanza. Natalizumab
non passa la barriera placentare e può essere utilmente impiegato anche nei
primi mesi di gravidanza nelle donne con malattia attiva.
Tenendo conto che i pazienti CIS sono
generalmente giovani e nella maggior parte dei casi donne, i problemi di
sicurezza legati alla gravidanza sono di estrema importanza. In questa coorte
di pazienti potrebbe essere più corretto iniziare un trattamento con interferone
beta o glatiramer acetato piuttosto che con farmaci con un profilo di sicurezza
sulla gravidanza non ancora ben definito.
In conclusione, i pazienti con sclerosi
multipla possono trarre giovamento dai numerosi farmaci a disposizione in
termini di efficacia ma anche per la possibilità di adattarsi alle loro
necessità personali in termini di mantenimento di un’adeguata qualità della
vita e di programmazione delle attività socio-familiari.
Rocco Totaro – Ospedale San Salvatore, L’Aquila
Bibliografia di
riferimento
- Montalban
X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological
treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler 2018 Feb;24:96-120. - Rae-Grant
A, Day GS, Marrie RA, et al. Practice guideline recommendations summary:
Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Neurology 2018;90:777-88.
Source: Fondazione Serono SM