La sclerosi
multipla è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale e rappresenta
la prima causa di disabilità neurologica nei soggetti di età giovane adulta in Europa
e negli Stati Uniti.
La sclerosi
multipla è caratterizzata da diversi gradi di infiltrazione leucocitaria
attraverso la barriera emato-encefalica
(BEE) e da attivazione microgliale, la quale evolve in demielinizzazione e perdita assonale. La
diapedesi dei macrofagi attivati e il reclutamento di cellule immunitarie
locali svolgono un ruolo chiave nella formazione delle placche e nella risposta
infiammatoria. L’espressione di molecole di adesione su cellule T e cellule endoteliali
consente la migrazione di cellule immunitarie attraverso la BEE e scatena il
danno ossidativo mediato dell’ossigeno e ossido nitrico (NO).
La fatica
è tra i disturbi più frequenti e disabilitanti della sclerosi multipla con un
grande impatto sulla qualità di vita. La fatica è riferita da più del 75% dei
pazienti durante le diverse fasi della patologia. Nonostante sia tra i sintomi
più frequenti, è spesso sottovalutata per molte ragioni, tra cui la mancanza di
una definizione univoca. La fatica è spesso definita una “soggettiva mancanza
di energia fisica e mentale che l’individuo percepisce come interferire con la normale
attività della vita quotidiana o con quella desiderata”. La natura soggettiva del
sintomo contribuisce alla difficoltà nel riconoscerla e nel classificarla. È stata
ipotizzata una genesi multifattoriale per la patogenesi della fatica nella
sclerosi multipla, includendo influenze endocrine, disregolazione citochinica, perdita
assonale e alterazione del pattern di
attivazione cerebrale [1,2].
La
fatica sia fisica sia mentale non sembra essere in rapporto con il tono
dell’umore [3,4]né con la durata della malattia, ma piuttosto con alcune
caratteristiche cliniche, quali il grado di disabilità, la forma progressiva, l’età
dei pazienti al momento dell’esame e la stagione durante la quale il sintomo
viene valutato [5,6]. In alcuni studi non è emersa alcuna correlazione tra la
fatica e i numerosi parametri RM indagati.
Esistono
molteplici strumenti di screening per la valutazione della fatica e la scala più
diffusamente utilizzata è la Modified Fatigue
Impact Scale (MFIS).
Negli
ultimi anni sono stati studiati e messi in commercio molti farmaci che hanno
avuto un favorevole impatto nel modificare il decorso della malattia mentre
poca attenzione è stata posta nello sviluppare farmaci che possano alleviare i
sintomi della sclerosi multipla come la fatica. Nonostante tutto possono essere
utilizzati diversi trattamenti nella gestione della fatica.
Tra le
sostanze impiegate nel trattamento sintomatico della fatica nella sclerosi
multipla, l’amantadina [7-15]e la 4-aminopiridina [16-26] sono i
trattamenti che sono stati impiegati da più tempo.
L’amantadina
è un agente antivirale con effetti antiparkinsoniani impiegato da vari anni nella
terapia sintomatica della fatica nella sclerosi multipla. I pazienti rispondenti
alla terapia con amantadina come farmaco antifatica presentano livelli sierici
più alti di beta-endorfina e beta-lipotropina e livelli più bassi di lattato
rispetto ai pazienti non rispondenti; complessivamente rimane tuttavia
sconosciuto l’esatto meccanismo di azione del farmaco come agente antifatica.
Le aminopiridine agiscono bloccando i canali del potassio che nel processo di
demielinizzazione vengono esposti, così da determinare la riduzione di durata e
di ampiezza dei potenziali di azione, e da ostacolarne la propagazione.
L’effetto favorevole di queste sostanze sarebbe quindi dovuto al miglioramento
della conduzione negli assoni demielinizzati. Studi con potenziali evocati motori hanno infatti
messo in evidenza un aumento di ampiezza di tali potenziali nonché una
riduzione della variabilità delle latenze iniziali [27].
Gli studi
condotti finora con l’impiego di queste sostanze hanno dato risultati promettenti,
anche se non conclusivi.
In uno
studio in doppio cieco controllato contro placebo, Murray [7] ha ottenuto con
l’amantadina (200 mg/die) oltre il 60% di risultati positivi (31,0%
miglioramenti di grado notevole, 15,6% medio e 15,6% lieve), contro il 21,8%
dei controlli. In un trial della durata di 10 settimane (2 di base, 3 di
terapia con amantadina 200 mg, 2 di wash-out e altre 3 di somministrazione di
un placebo), condotto in 115 pazienti secondo un disegno cross-over con
randomizzazione del trattamento iniziale, il Canadian MS Research Group [8] ha
osservato una diminuzione della fatica statisticamente significativa e senza importanti
effetti collaterali.
Sempre
con l’amantadina, miglioramenti della fatica sono stati osservati da Rosenberg e Appenzeller [9] in uno studio crossover in doppio cieco contro
placebo. Durante il trattamento con il farmaco attivo erano presenti livelli
elevati di b-endorfina e.
b-lipotropina,
peraltro significativamente maggiori nei pazienti che rispondevano alla
terapia.
Anche
Cohen e Fisher [10] hanno riportato lievi ma significativi miglioramenti con
l’impiego dell’amantadina in 4 delle 7 dimensioni esplorate (energia globale,
concentrazione, soluzione di problemi e senso di benessere).
Un importante
studio di confronto tra amantadina, pemolina e placebo è quello di Krupp et al.
[13], che in un gruppo di 93 soggetti affetti da sclerosi multipla hanno ottenuto
risultati significativamente migliori con l’amantadina rispetto al placebo.
Per quanto
riguarda i composti aminopiridinici, nello studio di Sheean et al. [14], sono stati
osservati riduzione della fatica ai test motori e miglioramento del sintomo. In
una sperimentazione clinica con disegno cross-over su pazienti con sclerosi
multipla che presentavano deficit motori stabilizzati (EDSS compresa tra 6,0 e 7,5) e che
ricevevano, ciascuno per 1 settimana, 4-aminopiridina (17,5 mg, due volte al
giorno) e placebo, Schwid et al. [22] hanno notato una significativa
diminuzione del tempo necessario per percorrere una distanza di 8 m e un trend
di miglioramento in altri test oggettivi; l’impressione soggettiva dei pazienti
è stata nel complesso largamente favorevole al preparato attivo.
L’efficacia
della 4-aminopiridina è stata dimostrata anche da van Diemen et al. [20] in un
trial randomizzato, in doppio cieco e controllato contro placebo, che ha messo
a confronto, secondo un disegno cross-over, la 4-aminopiridina e la
3,4-diaminopiridina in una numerosa casistica di pazienti con sclerosi multipla,
trattata per 3 mesi. Questi autori hanno potuto registrare una riduzione significativa
del punteggio della EDSS, configurante un chiaro miglioramento delle attività
del “daily living”.
Recentemente l’antiossidante acido lipoico (AL) ha ottenuto un’attenzione crescente per il suo potenziale ruolo terapeutico nell’ostacolare lo stress ossidativo e i marker dell’infiammazione in molte patologie del SNC [27-30].L’AL è un acido grasso normalmente presente in natura, che esercita le sue proprietà biologiche attraverso diversi meccanismi. Funge da cofattore per molti enzimi mitocondriali, distrugge radicali liberi dell’ossigeno, agente chelante di ioni metallici di transizione e mediatore della rigenerazione del glutatione [32].Inoltre l’AL è in grado di inibire l’espressione di ICAM-1 e VCAM-1, impedendo pertanto la migrazione delle cellule T all’interno del SNC. Queste proprietà riguardano l’efficacia dell’AL in modelli animali di sclerosi multipla, conosciuti come encefalopatia sperimentale autoimmune (EAE). Gli studi sui topi hanno mostrato la capacità dell’AL di prevenire o attenuare in maniera dose-dipendente l’EAE nei ratti [33].Inoltre, uno studio di fase I che ha comparato l’AL al placebo in pazienti affetti da sclerosi multipla ha riscontrato una correlazione negativa tra livelli plasmatici di picco dell’AL e la metalloproteasi sierica-9 (MMP-9) e una correlazione positiva tra l’AL e il principale cambiamento del livello sierico di ICAM-1 solubile [34]. L’AL può inoltre influenzare i marker immunologici sierici associati con la migrazione cellulare attraverso la BEE. La protezione dagli effetti dannosi dei radicali liberi sulla funzione cellulare è inoltre fornita da altri enzimi quali la superossido dismutasi (SOD). La SOD è uno dei maggiori enzimi antiossidanti che contrastano lo stress ossidativo nei mitocondri e prevengono il danno tissutale da radicali liberi. È stato inoltre provato che la SOD esercita effetti benefici su molte patologie cardiovascolari e neurologiche [35,36].Un recente studio pilota ha mostrato un effetto positivo dell’assunzione di un supplemento quotidiano di SOD sulle valutazioni percepite di stress, fatica e qualità di vita in una coorte di volontari sani [37]. Il coinvolgimento di processi infiammatori correlati alla sclerosi multipla nella patogenesi della fatica potrebbe sottolineare un possibile ruolo terapeutico dell’AL e della superossido dismutasi nel trattamento della fatica in pazienti affetti da sclerosi multipla.
Rocco Totaro – Centro Malattie Demielinizzanti, Ospedale San Salvatore, L’Aquila
Bibliografia
- Braley TJ, Chervin RD. Fatigue in multiple
sclerosis: mechanisms, evaluation, and treatment. Sleep 2010;33(8):1061-7. - Iriarte J, de Castro P. Correlation between
symptom fatigue and muscular fatigue in multiple sclerosis. Eur J Neurol
1998;5:579-85. - Ford H, Trigwell P, Johnson M. The nature of
fatigue in multiple sclerosis. J Psychosom Res 1998;45(Spec No. 1):33-8. - Vercoulen JH, Hommes OR, Swanink CM, et al.
The measurement of fatigue in patientswith multiple sclerosis. A multidimensional
comparison with patients with chronic fatigue syndrome and healthy subjects. Arch
Neurol 1996;53:642-9. - Colosimo C, Millefiorini E, Grasso MG, et al. Fatigue in MS is associated
with specific clinical features. Acta Neurol Scand 1995;92:353-5. - Di Fabio RP, Soderberg J, Choi T, et al. Extended outpatient rehabilitation:
its influence on symptom frequency, fatigue, and functional status for persons with
progressive multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 1998;79:141-6. - Murray TJ. Amantadine therapy for fatigue in multiple sclerosis.
Can J Neurol Sci 1985;12:251-4. - The Canadian MS Research Group. A randomized controlled trial of
amantadine in fatigue associated with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci
1987;14:273-8. - Rosenberg GA, Appenzeller O. Amantadine, fatigue, and multiple sclerosis. Arch Neurol. 1988 Oct;45(10):1104-6.
- Cohen RA, Fisher M. Amantadine treatment of fatigue associated with
multiple sclerosis. Arch Neurol 1989;46:676-80. - Krupp LB, Coyle PK, Doscher C, et al. Fatigue therapy in multiple
sclerosis: results of a double-blind, randomized, parallel trial of amantadine,
pemoline, and placebo. Neurology 1995;45:1956-61. - Geisler MW, Sliwinski M, Coyle PK, et al. The effects of amantadine
and pemoline on cognitive functioning in multiple sclerosis. Arch Neurol
1996;53:185-8. - Krupp LB, Pollina DA. Mechanisms and management of fatigue in progressive
neurological disorders. Curr Opin Neurol 1996;9:456-60. - Bever CT Jr. The current status of studies of aminopyridines in patients
with multiple sclerosis. Ann Neurol 1994;36(Suppl):S118-21. - Bever CT Jr, Anderson PA, Leslie J, et al. Treatment with oral 3,4
diaminopyridine improves leg strength in multiple sclerosis patients: results of
a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Neurology
1996;47:1457-62. - Sheean GL, Murray NM, Rothwell JC, et al. An open-labelled clinical
and electrophysiological study of 3,4-diaminopyridine in the treatment of fatigue
in multiple sclerosis. Brain 1998;121:967-75. - Polman CH, Bartelsmann FW, van Loenen AC, Koetsier JC. 4-aminopyridine
in the treatment of patients with multiple sclerosis. Long-term efficacy and safety.
Arch Neurol 1994;51:292-6. - Polman CH, Bartelsmann FW, de Waal R, et al. 4-aminopyridine is superior
to 3,4-diaminopyridine in the treatment of patients with multiple sclerosis. Arch
Neurol 1994;51:1136-9. - Stefoski D, Davis FA, Fitzsimmons WE, et al. 4-aminopyridine in multiple
sclerosis: prolonged administration. Neurology 1991;41:1344-8. - van Diemen HA, Polman CH, van Dongen TM, et al. The effect of 4-aminopyridine
on clinical signs in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled, double
blind, cross-over study. Ann Neurol1992;32:123-30. - Bever CT Jr, Young D, Anderson PA, et al. The effects of 4-aminopyridine
in multiple sclerosis patients: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind,
concentration-controlled, crossover trial. Neurology1994;44:1054-9. - Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, et al. Quantitative assessment
of sustained-release 4-aminopyridine for symptomatic treatment
of multiple sclerosis. Neurology 1997;48:817-21. - Waxman SG. Membranes, myelin, and the pathophysiology of multiple
sclerosis. N Engl J Med 1982;306:1529-33. - Bostock H, Sears TA, Sheratt RM. The effects of 4-aminopyridine and
tetraethylammonium ions on normal and demyelinated mammalian nerve fibers. J Physiol
(Lond) 1981;313:301-15. - Jones RE, Heron JR, Foster RS, et al. Effects of 4-aminopyridine
in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 1983;60:353-62 - Stefoski D, Davis FA, Faut M, Schauf CL. 4-Aminopyridine in patients
with multiple sclerosis. Ann Neurol1987;27:71-5. - Fujihara K, Miyoshi T. The effects of 4-aminopyridine on motor evoked
potentials in multiple sclerosis. J Neurol Sci1998;159;102-6. - Andreassen OA, Dedeoglu A, Friedlich A, et
al. Effects of an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase,
desmethylselegiline, trientine, and lipoic acid in transgenic ALS mice. Exp
Neurol 2001;168(2):419-24. - Rocamonde B, Paradells S, Barcia JM, et al.
Neuroprotection of lipoic acid treatment promotes angiogenesis and reduces the
glial scar formation after brain injury. Neuroscience 2012;224: 02-15. - Shinto L, Quinn J, Montine T, Dodge HH, et
al. A randomized placebo-controlled pilot trial of omega-3 fatty acids and
alpha lipoic acid in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2014;38(1):111-20. - Salinthone S, Yadav V, Bourdette DN, Carr DW.
Lipoic acid: a novel therapeutic approach for multiple sclerosis and other chronic
inflammatory diseases of the CNS. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2008;8(2):132-42. - Schreibelt G, Musters RJ, Reijerkerk A, et
al. Lipoic acid affects cellular migration into the central nervous system and
stabilizes blood-brain barrier integrity. J Immunol 2006;177(4):2630-7. - Yadav I, Marracci G, Lovera J, et al.
Lipoic acid in multiple sclerosis: a pilot study. Mult Scler 2005;11(2):159-65. - Li Q, Bolli R, Qiu Y, et al. Gene therapy
with extracellular superoxide dismutase attenuates myocardial stunning in
conscious rabbits. Circulation 1998;98:1438-48. - Shan X, Chi L, Ke Y, et al. Manganese
superoxide dismutase protects mouse cortical neurons from chronic intermittent
hypoxia-mediated oxidative damage. Neurobiol Dis 2007;28:206-15. - Nakajima S, Ohsawa I, Nagata K, et al. Oral
supplementation with melon superoxide dismutase extract promotes antioxidant
defences in the brain and prevents stress-induced impairment of spatial memory.
Behav Brain Res 2009;200(1):15-21. - Milesi MA, Lacan D, Brosse H, et al. Effect of an oral supplementation with a proprietary
melon juice concentrate (Extramel®) on stress and fatigue in healthy people: a pilot,
double-blind, placebo-controlled clinical trial blind, placebo-controlled clinical trial. Nutr J 2009;8:40.
Source: Fondazione Serono SM