L’esordio della sclerosi multipla, tra le più comuni cause di disabilità neurologica nei giovani adulti, avviene di solito nella terza-quarta decade di vita. L’individuo che si ammala di questa patologia si trova tipicamente nel momento in cui si affaccia alla vita adulta, si forma una famiglia, è in età lavorativa e ha progetti di genitorialità. La forma più frequente di sclerosi multipla è quella di tipo recidivante-remittente. La sclerosi multipla però, meno frequentemente, si presenta sia in età pediatrica che in età avanzata (Late-Onset Multiple Sclerosis, LOMS). Le forme pediatriche hanno un decorso decisamente iper-infiammatorio, mentre le forme tardive, sicuramente ancora poco studiate e caratterizzate, hanno un decorso precocemente e tendenzialmente neurodegenerativo [1].

È facile porre, come termine ultimo di esordio della malattia demielinizzante, per la forma pediatrica, il compimento della maggiore età. Al contrario, invece, per l’età avanzata, generalmente gli studiosi collocano l’inizio della sclerosi multipla a 50 anni, anche se altri autori spostano l’insorgenza della malattia prima, anche a 40 anni o dopo, quindi 60 anni. Comunemente il neurologo che si occupa di sclerosi multipla ha nella sua casistica diversi pazienti con esordio di malattia oltre i 50 anni, sicuramente un numero minore di pazienti a partire dalla sesta decade di vita, ma in letteratura è perfino riportato un case report in cui la patologia è insorta a 82 anni [2,3]. I trial clinici, in conclusione, hanno stimato che nel naturale decorso della sclerosi multipla i casi di LOMS hanno una frequenza del 10-20% sul totale [2].

Negli ultimi decenni il numero assoluto e relativo di pazienti con sclerosi multipla che raggiungono e superano l’età avanzata è aumentato e la prevalenza delle persone anziane, malate di tale patologia, è destinata a crescere, di pari passo con l’incremento della speranza di vita della popolazione.Abbiamo pochi studi che hanno seguito a lungo termine l’evoluzione della malattia, con un confronto dei casi che classicamente esordiscono nella gobba gaussiana, tra i 18 e i 50 anni, con quelli a comparsa tardiva, cioè oltre i 50 anni. Si ritiene che la fascia di pazienti LOMS sia più incline a manifestare forme più aggressive di patologia demielinizzante e sia più propensa a realizzare forme primarie o secondarie progressive di malattia, piuttosto che forme di tipo recidivante-remittente. Rispetto alle forme che insorgono nelle età tipiche, poi si assiste a una spiccata minore prevalenza nel sesso femminile e non pare esservi una familiarità superiore rispetto alle forme classiche di sclerosi multipla. Pochi sono i dati disponibili circa la terapia delle forme di malattia a esordio tardivo, soprattutto quando la patologia è particolarmente attiva e quando interessa soggetti che superano i 65 anni di età [1,4].

La sclerosi multipla ad insorgenza in età avanzata

Un aspetto da non trascurare, per la forma di sclerosi multipla che debutta in età tardiva, è quello relativo al differimento della diagnosi, considerando l’inusuale età d’esordio della malattia, che può comportare spesso inevitabili errori e lungaggini. Strettamente legata all’età avanzata è poi la presenza di varie comorbilità di cui sono spesso affetti questi pazienti. La sintomatologia neurologica, insorta acutamente in questi individui, può facilmente ingannare lo specialista poco attento, che scambia una patologia demielinizzante, presentatasi come esordio in età tardiva, con un disturbo di circolo cerebrale. Anche radiologicamente un quadro leucoencefalopatico micro-ischemico può essere difficile da distinguere da uno dovuto a una malattia infiammatoria demielinizzante. Non si deve poi trascurare il fatto che dopo i 60 anni spesso le due condizioni coesistono [5].

Gli studi dimostrano una maggiore probabilità e un numero inferiore di anni, nella LOMS, di raggiungere il punteggio di 6.0 dell’EDSS (Expanded Disability Status Scale), rispetto alla forma classica a esordio giovanile. Il paziente anziano ha bisogno di un ausilio per poter deambulare diversi anni prima del soggetto che manifesta la malattia demielinizzante in età giovanile, nonostante le evidenze di RM documentino un’infiammazione più intensa nei più giovani. La minore o maggiore flogosi non influenza quindi il decorso della disabilità nei casi di sclerosi multipla che si manifestano nell’epoca matura della vita. I trial clinici, che hanno valutato la storia naturale della sclerosi multipla, sostanzialmente infine hanno mostrato che nei maschi, nei quali la malattia demielinizzante compare in età avanzata, ancor più che nelle femmine, la disabilità evolve più rapidamente ed è indipendente dalla durata della patologia e dalla precoce insorgenza di relapse [4,6].

Soffermandosi più da vicino sulla fisiopatologia della LOMS è necessario riflettere sul ruolo dell’immunosenescenza, vale a dire il fenomeno irreversibile di invecchiamento biologico del sistema immunitario, associato a un progressivo declino dell’immunità sia innata sia adattativa, quantitativamente e funzionalmente associato all’età. Nella forma tardiva di sclerosi multipla lo stato infiammatorio si presenta sicuramente in maniera meno acuta e di grado più basso, tanto che gli studiosi hanno avanzato il concetto di inflammaging. Questo termine è costituito dall’unione delle due parole inglesi inflammation(infiammazione) e aging (invecchiamento) e si riferisce ai processi di invecchiamento connessi a un tipo di infiammazione cronica, lieve, senza sintomi visibili, quindi latente ma persistente. In particolare, una circostanza su cui numerosi lavori clinici mettono l’accento è che l’inflammaging sembra essere coinvolto nello sviluppo e nell’evoluzione dell’aterosclerosi, della malattia renale cronica, del diabete dell’adulto, delle malattie cardiovascolari e della malattia di Alzheimer, oltre che nella sclerosi multipla [7]. La maggiore tendenza all’infiammazione diffusa nel sistema nervoso centrale, in opposizione a una flogosi più focalizzata, tipica dell’esordio nell’età adulta, è dovuta al cervello del soggetto anziano, che inevitabilmente presenta una barriera emato-encefalica più permeabile. La stessa rimielinizzazione, a seguito di una ricaduta, presente naturalmente nelle prime fasi della patologia e che viene meno progressivamente nel tempo, è comunque età-dipendente: nell’epoca matura della vita essa è ridotta e debole e ciò spiegherebbe anche il motivo per cui i pazienti con sclerosi multipla a inizio tardivo hanno una prognosi peggiore. Le cellule della serie gliale (il supporto delle cellule neuronali nel sistema nervoso centrale), importanti nella riparazione del danno, sono meno efficienti in questo compito nell’età tardiva, ma conservano la peculiarità di reclutamento degli elementi del sistema immunitario che contribuiscono a creare il danno stesso [2,6,8].

Nei pazienti con LOMS la RM raramente documenta lesioni captanti contrasto, ma molto più spesso lesioni chiamate smoldering, cioè lesioni a lenta espansione (slowly expanding), o lesioni croniche attive, che non hanno caratteristiche istologiche differenti da quelle della sclerosi multipla classica. La RM standard, a disposizione oggi del clinico, rimane lo strumento chiave nella gestione di una malattia demielinizzante. Ha però delle limitazioni perché il numero e il volume delle lesioni che documenta nella sostanza bianca non spiegano pienamente e rigorosamente l’evoluzione della patologia. Partendo da questo assunto, si potrebbe speculare sul fatto che le LOMS presentano fenomeni neurodegenerativi più precocemente rispetto alle forme dei giovani, che le misurazioni standard di RM non sono sufficienti a monitorare e riconoscere [9].

La gestione e la terapia della LOMS

Una volta posta la diagnosi di sclerosi multipla, il curante dovrebbe considerare un approccio pronto e precoce nella gestione clinica delle forme tardive di malattia demielinizzante, tenendo presente che il management della patologia è profondamente cambiato negli ultimi anni, visto il crescente numero di farmaci disponibili per il trattamento della malattia (DMT). Certo si deve ammettere che lo specialista è ancora lontano dal gold standardideale di una terapia personalizzata, perché vi è bisogno di studi clinici di real life per rispondere meglio alle esigenze sulla gestione di pazienti con sclerosi multipla e poi perché i DMT disponibili agiscono fondamentalmente sulla fase infiammatoria della patologia. Gli studi clinici registrativi dei farmaci per la sclerosi multipla, attualmente in commercio, hanno considerato solo marginalmente la popolazione di età maggiore di 50 anni, anzi non hanno compreso soggetti che hanno superato i 60 anni, con importanti limiti conoscitivi e, di conseguenza, vincoli nella prescrizione dei trattamenti da parte delle autorità regolatorie. I DMT più utilizzati per la sclerosi multipla, infatti, sono stati approvati dopo trial clinici in cui l’età media dei soggetti campionati era di 35 anni. È quindi necessario meglio studiare la fascia di popolazione più anziana, affetta da sclerosi multipla, perché l’età avanzata è un importante fattore in grado di modificare il rapporto rischio/beneficio dei DMT, potendosi associare a una minore efficacia e una maggiore frequenza di eventi avversi. Ciò è possibile cercando di capire meglio le caratteristiche di questa popolazione speciale e la potenziale risposta a trattamenti farmacologici per la sclerosi multipla, con ulteriori studi che concretamente permettano lo sviluppo di linee guida terapeutiche condivise [10,11].

Dai pochi dati disponibili solo a un terzo dei pazienti con sclerosi multipla RR ad esordio tardivo viene prescritto un DMT. L’esposizione al più comune DMT, l’IFN beta non è stata significativamente associata a una riduzione della progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla insorta in età tardiva [12]. Una metanalisi di numerosi studi clinici [13], che ha coinvolto più di 28.000 pazienti con sclerosi multipla, ha mostrato che l’efficacia dei DMT sulla progressione della disabilità diminuisce fortemente con l’aumentare dell’età, e ciò avverrebbe in media dai 53 anni in poi. Ciò sarebbe valido anche per i farmaci ad alta efficacia di seconda linea, che sembra perdano la loro comprovata maggiore efficacia, rispetto a quelli a più bassa efficacia, in pazienti che hanno superato i 40,5 anni. Si è constatato, con l’avanzare dell’età, l’accrescimento dei rischi legati all’uso dei singoli DMT, quali lo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), le riattivazioni di herpes simplex virus (HSV) e varicella-zoster virus (VZV), così come il carcinoma basocellulare e le alterazioni maculari. Il motivo sarebbe legato al processo di immunosenescenza fisiologica del sistema immunitario, con una naturale diminuzione nella produzione di cellule T naïve e un declino globale nell’attività dei linfociti T, con il conseguente aumento del rischio di infezioni [14].

Il basso grado proinfiammatorio dei pazienti con LOMS, alla fine, potrebbe svolgere un ruolo importante circa l’efficacia e i rischi dei DMT, ma anche per il corso della sclerosi multipla nell’individuo, in riferimento al precoce passaggio verso forme progressive di patologia [13]. Bisogna aggiungere poi che il paziente anziano è più a rischio di patologie neoplastiche e presenta spesso comorbilità metaboliche e/o cardio- o cerebrovascolari. Questa categoria di soggetti, quindi, è quasi sempre in politerapia e ciò complica ulteriormente l’approccio terapeutico e il rapporto rischio/beneficio dei DMT [10,11].

Conclusioni

Non essendo stato studiato alcun DMT in commercio per la forma tardiva di sclerosi multipla, considerando che le stesse schede tecniche dei farmaci indicano che “in considerazione dei dati insufficienti di sicurezza ed efficacia, il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari e superiore a 65 anni”, il curante deve attentamente valutare l’attività di malattia nei soggetti in età avanzata. Solo a coloro con evidente attività correlata alla sclerosi multipla (forme tardive e attive di malattia, ricadute cliniche, corrispondente attività alla RM) dovrebbe prescrivere i DMT, adottando la massima prudenza nelle scelte terapeutiche, rispetto ai casi di sclerosi multipla a esordio tipico.

Nella LOMS si assiste più concretamente a quella transizione da un’infiammazione più acuta a una più subdola e cronica, che si apprezza solo nella seconda fase della sclerosi multipla a esordio classico. Nel rapporto beneficio/rischio, si devono quindi considerare la minore risposta ai trattamenti più potenti (le seconde linee) e la maggiore presenza o probabilità di comorbilità, preferendo in primo luogo i classici trattamenti immunomodulanti.

Preliminarmente e adeguatamente, il neurologo deve informare il paziente anziano delle problematiche, comuni a tutti i DMT disponibili, compresi i possibili rischi di infezioni opportunistiche, tumori maligni e malattie autoimmuni. Il soggetto anziano con LOMS non deve essere considerato un paziente reietto, anzi al contrario è un paziente delicato e con un più elevato livello di complessità, rispetto al giovane malato di sclerosi multipla. È fondamentale, peraltro, per tali malati la gestione accurata della terapia sintomatica e la presa in carico multidisciplinare.

L’articolo La sclerosi multipla ad esordio tardivo proviene da Fondazione Merck Serono.

Source: Fondazione Serono SM