Il secolo
determinante per lo sviluppo della microbiologia è il XIX, quando Pasteur mise
a punto il primo vaccino vivo attenuato contro la rabbia. Da allora sono stati
fatti passi da gigante in questo campo con l’eradicazione, almeno nel Mondo occidentale,
di alcune malattie virali e batteriche. Nel 2006, ricordo poi anche per la
trattazione che seguirà, è stato messo in commercio un vaccino per la
prevenzione del cancro della cervice uterina, dovuto al Papilloma Virus (HPV). Le
infezioni, e quindi la morbilità e la mortalità conseguenti alle stesse, sono
state ridotte drasticamente dalle pratiche vaccinali. Queste ultime possono, in
alcuni casi, determinare eventi avversi che però è difficile attribuire con
certezza ai vaccini. In ogni caso gli effetti indesiderati sono di gran lunga
inferiori, per frequenza e gravità, rispetto a quelli provocati dall’infezione
spontanea e la maggior parte di essi è lieve o fastidiosa, con un numero esiguo
di casi seri o gravi, tali da richiedere cure mediche [1].
I vaccini contengono
particelle microbiche intere o frammenti di esse, rese innocue con l’inattivazione
o l’attenuazione, in modo da stimolare il sistema immune senza provocare le
manifestazioni dell’infezione che si vuole prevenire. Essi possono contenere
anche altre sostanze quali adiuvanti, che hanno lo scopo di sviluppare una
protezione migliore e più duratura; contengono, inoltre, conservanti per garantire
il prodotto finale da eventuali contaminazioni [2]. Essi agiscono inducendo una
stimolazione sia della componente innata sia di quella adattativa del sistema
immunitario, determinando la produzione di anticorpi in caso di risposta umorale, oppure lo
sviluppo di cellule T della memoria, in grado di montare un’adeguata risposta
difensiva ogni volta che l’organismo viene in contatto con il medesimo microrganismo
patologico.
La sclerosi
multipla (SM), tra le malattie croniche, è una patologia nella quale
notoriamente è coinvolto il sistema immunitario. È ovvio quindi che per le
pratiche vaccinali, gli studiosi e con loro l’opinione pubblica, già da
decenni, si sono posti una serie di interrogativi. Prima di tutto una
vaccinazione può scatenare la sclerosi multipla o può indurre una ricaduta in
pazienti con malattia nota? E poi l’utilizzo di un vaccino, in un soggetto
sottoposto a un trattamento con Disease
Modifying Therapy (DMT), che impatta in modo importante sulla modulazione
del sistema immunitario, è sicuro ed efficace?
I vaccini non sono associati alla sclerosi multipla e non provocano ricadute
Le
vaccinazioni sono sempre state viste come un evento misterioso e potenzialmente
dannoso. Negli anni ’60 e ’70 erano stati segnalati casi in cui la sclerosi
multipla era iniziata o peggiorata in coincidenza con una vaccinazione. Quanto
fosse delicata e sentita quella problematica, come fattore scatenante una
malattia demielinizzante,
è dimostrato da ciò che accadde in Francia, a metà degli anni ’90,
quando fu avviata la vaccinazione di massa contro l’epatite B (HB). Casi di sclerosi
multipla in adulti vaccinati furono segnalati tempestivamente al sistema di
farmacovigilanza nazionale francese (ANSM), che nel 1994 avviò un’indagine per
stabilire l’esistenza o meno di una correlazione tra vaccino HB e sclerosi
multipla. Quando nell’ottobre 1998 i media francesi rivelarono la possibile
comparsa della sclerosi multipla post-immunizzazione anti-HB, le autorità della
salute francesi interruppero, bruscamente ma temporaneamente, le vaccinazioni
di routine dei preadolescenti nelle scuole. Tale decisione fu fraintesa e male
interpretata dall’opinione pubblica, generando una paura generalizzata, che si
diffuse ad altri Paesi europei.
Uno dei lavori più importanti circa la relazione fra vaccinazione e aumentato rischio di
sviluppare sclerosi multipla o altre malattie del sistema nervoso
caratterizzate da alterazioni della mielina risale al 2014 [3]. Lo studio ha
smentito ancora una volta ogni possibile correlazione tra vaccinazioni e
insorgenza di malattie degenerative su base autoimmunitaria, come la sclerosi
multipla. Tale sospetto nasceva dall’ipotesi, mai dimostrata in alcuno studio
condotto nel corso degli ultimi anni, che la risposta immunitaria attivata
dalla vaccinazione potesse avere un ruolo nel processo di perdita della
mielina, la guaina che avvolge le fibre nervose, come osservato nella malattia.
I ricercatori hanno esaminato l’archivio dei dati (4580 soggetti negli anni
compresi fra il 2008 e il 2011) di una rete di Centri medici denominati Kaiser
Permanente, distribuiti nella California del Sud, cercando eventuali
associazioni fra vari tipi di vaccinazione e malattie della mielina. Gli
studiosi non hanno trovato alcuna correlazione tra i vaccini
praticati, in particolare quello contro HB e HPV, e il rischio di sviluppare la
sclerosi multipla
e le patologie assimilabili, nei tre anni successivi alle stesse vaccinazioni.
Per quanto riguarda invece l’interpretazione dell’incremento del rischio a
breve termine, i ricercatori hanno ipotizzano che i vaccini possano solo
accelerare l’evoluzione della patologia demielinizzante, da forme senza
sintomi, ma comunque già presenti, a quadri evidenti da un punto di vista
clinico.
Si segnala poi un lavoro a copertura nazionale
condotto in Danimarca e Svezia [4], con l’obiettivo di verificare
se la vaccinazione quadrivalente per il papilloma virus (qHPV) fosse associata
o meno a un aumentato rischio di sclerosi multipla e di altre malattie
demielinizzanti. Tramite i registri nazionali è stata individuata una coorte di
tutte le donne di età compresa tra 10 e 44 anni in Danimarca e Svezia, seguite
dal 2006 al 2013, e sono state raccolte le informazioni sulla vaccinazione qHPV
e i dati sulle diagnosi di sclerosi multipla e altre malattie demielinizzanti.
Lo studio ha incluso 3.983.824 donne, di cui 789.082 hanno ricevuto un totale
di 1.927.581 dosi di vaccino qHPV. Nell’analisi di coorte, non c’era aumento
del rischio di sclerosi multipla per i periodi con vaccinazione qHPV e senza
vaccinazione. Questi
risultati non supportano quindi – secondo gli studiosi – le preoccupazioni
circa una relazione causale tra la vaccinazione qHPV e malattie
demielinizzanti.
I lavori a cui ho accennato e tanti altri sono stati analizzati nel
2017, in una review sistematica [5], che conferma l’insussistenza di
rischi nello sviluppo della sclerosi multipla o di ricadute dopo la
vaccinazione contro HB, HPV, l’influenza stagionale, morbillo-parotite-rosolia,
vaiolo, tetano, BCG, poliomielite o difterite.
Concludendo, per motivi precauzionali, non si
consiglia alcuna vaccinazione durante una ricaduta di sclerosi
multipla e, qualora la relapse fosse importante, il paziente dovrebbe
aspettare almeno 4-6 settimane prima di una vaccinazione. È sconsigliata infine
la somministrazione di vaccini durante il primo trimestre di gravidanza o in
caso di precedenti reazioni allergiche.
Interazione tra farmaci modificanti la DM e vaccini
I malati di
sclerosi multipla ricorrentemente domandano al neurologo di fiducia se possono
sottoporsi alle vaccinazioni durante i trattamenti farmacologici con DMT. Per
trattamenti di prima linea immunomodulanti come interferon-beta e glatiramer acetato non vi
sono controindicazioni. Per gli altri farmaci, in particolare gli
immunosoppressori di seconda linea, ci si deve attenere alle indicazioni
specifiche riportate in scheda tecnica. Come regola, i vaccini vivi attenuati
dovrebbero essere evitati nelle persone affette da sclerosi multipla, e in
particolare in coloro in terapia immunosoppressiva, per il rischio di sviluppo
della malattia stessa. Quindi vaccini per la varicella-zoster (VZV), la febbre
gialla, il morbillo, la rosolia, la parotide, il tifo, la TBC e la Yersinia pestis
dovrebbero essere somministrati solo laddove e quando il rischio di contrarre
la malattia superi i rischi connessi alla vaccinazione stessa. Un caso
particolare riguarda quei soggetti che devono intraprendere una terapia con fingolimod o alemtuzumab, risultati
sieronegativi per la VZV, che obbligatoriamente, devono essere vaccinati prima
dell’inizio di una di quelle terapie. Tra le seconde linee, infine, si ricorda che
natalizumab non comporta restrizioni.
È
necessario valutare l’efficacia, e il conseguente grado di protezione, della
risposta immunitaria montata dai pazienti, soprattutto in relazione al rapido
aumento di terapie a disposizione che agiscono con meccanismi
immunomodulanti/immunosoppressivi. Una review [6] ha esaminato come i farmaci impiegati nel trattamento di base della sclerosi
multipla possano influenzare l’efficacia del vaccino contro l’influenza.
Infatti, per la diffusività della malattia e per il fatto che a tutt’oggi essa
con le sue complicanze rappresenta un problema rilevante per la popolazione dei
pazienti affetti da sclerosi multipla, sono stati effettuati diversi trial
clinici che hanno valutato l’efficacia della vaccinazione antinfluenzale. In
coloro che assumono interferone
beta o teriflunomide la vaccinazione contro l’influenza mantiene la sua
efficacia protettiva. Piccoli lavori condotti su glatiramer acetato e fingolimod
suggeriscono che il vaccino sia meno efficace, anche se il campione reclutato
in quegli studi è risultato essere complessivamente basso. Uno studio multicentrico
randomizzato in doppio cieco [7] condotto su fingolimod ha rilevato che quasi
la metà degli individui malati di sclerosi multipla erano protetti dal vaccino
contro l’influenza, rispetto ai tre quarti delle persone che non assumevano il
farmaco. Nel medesimo lavoro è stata analizzata anche la risposta a un antigene
di richiamo cioè il tossoide tetanico e anche in quel caso la capacità di
montare una risposta immunitaria è risultata ridotta. Per alemtuzumab, sebbene
non vi siano studi, viene raccomandata la vaccinazione almeno 6 settimane prima
della somministrazione del farmaco. Un piccolo lavoro caso-controllo [8] ha
valutato l’immunocompetenza in coloro cui era stato somministrato alemtuzumab,
attraverso la misurazione della risposta anticorpale ai diversi vaccini prima e
dopo il trattamento. I ricercatori hanno concluso che gli anticorpi sierici
contro i virus comuni sono rimasti rilevabili dopo il trattamento e che veniva
mantenuta la possibilità di attivare una risposta immunitaria contro nuovi
antigeni dopo il trattamento con alemtuzumab. Per natalizumab in scheda tecnica
sono riportati i dati di uno studio [9], da cui non è emersa una differenza
significativa della risposta umorale al tossoide tetanico, come antigene di
richiamo. Non vi sono dati per dimetil-fumarato, mentre nel 2018 un intervento dell’americano
Amit Bar-Or all’AAN di Los Angeles (Abstract S36.002) ha mostrato l’efficacia di
vaccinazioni, come tetano, influenza stagionale e pneumococco, nei pazienti con
sclerosi multipla trattati con ocrelizumab. I pazienti hanno risposto positivamente ai vaccini
in tutti i gruppi, ma i livelli di risposta immunitaria conferiti dai vaccini
erano più bassi su tutta la linea nei pazienti trattati con ocrelizumab.
Complessivamente, i risultati di questo studio confermano le attuali
raccomandazioni sulla prescrizione di quel farmaco, ovvero qualora i malati
richiedessero vaccinazioni, dovrebbero idealmente riceverle 6 settimane prima
di ogni singola dose di farmaco (il riferimento è in particolare alla
vaccinazione antinfluenzale).
Conclusioni
Al momento della diagnosi di malattia demielinizzante di un soggetto naïve, prima dell’inizio di una qualsiasi terapia, il curante dovrebbe sensibilizzare il soggetto a vaccinarsi. Come visto in precedenza infatti, la maggior parte delle evidenze depone per la sicurezza dei vaccini in persone affette da malattie demielinizzanti, sia circa l’insorgenza di sclerosi multipla sia per ricadute dopo una vaccinazione. È noto, anzi, che le infezioni in questi pazienti possono aumentare il rischio di relapse, verosimilmente attraverso l’induzioneda parte dei linfociti T della produzione di citochine pro-infiammatorie e la presenza di antigeni affini (fenomeno noto come molecular mimicry). Le ricadute di malattia pare non siano da correlare con la tipologia di infezione, batterica o virale, ma piuttosto con il distretto colpito, in particolare quello delle alte vie respiratorie e il gastrointestinale, mentre un ruolo minore giocherebbero le infezioni urinarie [10]. Riguardo invece la sicurezza e l’efficacia dei vaccini nei pazienti sottoposti a DMT, mentre per alcuni farmaci iniziano a essere disponibili alcune evidenze riguardanti l’impatto sull’immunocompetenza, in altri casi mancano dati sicuri. Ciò vale anche per le singole vaccinazioni, con il punto fermo che la somministrazione di vaccini vivi attenuati, da soppesare attentamente in termini di rischio beneficio, dovrebbe essere effettuata prima dell’inizio in particolare di alcune terapie immunosoppressive.
Dott. Lorenzo Capone – Responsabile Centro Sclerosi Multipla, Ospedale degli Infermi, Biella
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Source: Fondazione Serono SM