La storia naturale della sclerosi multipla

Studi sistematici di storia naturale sono stati condotti per poche malattie croniche. La sclerosi multipla è un’eccezione.

Poiché la descrizione della storia naturale di una malattia è
alla base di tutti gli studi scientifici è essenziale che la descrizione sia
accurata. Ci sono state molte pubblicazioni sulla storia naturale della
sclerosi multipla.

Inizialmente i database dei pazienti erano derivati da una
pratica clinica di singoli clinici interessati alla sclerosi multipla, in
particolare nel Regno Unito e in Scandinavia. Tali studi sono stati importanti
ma avevano la limitazione di comprendere gruppi di pazienti altamente selezionati
e rappresentavano quindi una selezione non casuale della coorte totale dei casi
di sclerosi multipla. Studi successivi furono condotti su popolazioni più ampie
ma comunque spesso limitate a pazienti ospedalieri [1]. Per ottenere un
campione vero da cui ricavare informazioni accurate sulla storia naturale della
sclerosi multipla è necessaria una popolazione geograficamente definita. È a
tal fine che sono stati successivamente sviluppati ampi database, in
particolare in Ontario e in Scandinavia. Sono stati pubblicati numerosi studi
sia dal gruppo canadese che dalla Scandinavia [2-4].

La sclerosi multipla può seguire modelli molto diversi di
evoluzione e tassi variabili di accumulo di disabilità. Ciò solleva il problema
se rappresenta una o più malattie distinte. Potrebbe esserci molto da imparare
su questo argomento dal controllo dettagliato della storia naturale della
malattia. Il decorso della sclerosi multipla può essere considerato come
espressione di due fenomeni clinici, recidive di sintomi neurologici acuti, che
si concludono con una remissione parziale o completa, e progressione, che si
riferisce al peggioramento costante e irreversibile di sintomi e segni
nell’arco di 6 mesi.

A sua volta, questa analisi porta nell’equazione l’interazione
tra due attività biologiche: infiammazione e degenerazione. Vi sono prove
evidenti che le ricadute sono principalmente l’espressione di infiammazione
acuta, focale, diffusa e ricorrente che si verifica all’interno del sistema
nervoso centrale [5]. Vi sono anche prove crescenti con studi di patologia e
con tecniche di RM che la progressione e l’accumulo di disabilità sono in
correlazione con la precoce e diffusa perdita assonale cronica e progressiva,
che è il segno distintivo del processo neurodegenerativo nella sclerosi
multipla [6-18].

Per l’85% dei pazienti, le recidive sono l’espressione clinica
esclusiva della sclerosi multipla durante i primi anni della malattia e questo
definisce la fase recidivante-remittente
della malattia. In una proporzione di questi pazienti che aumenta con la durata
della malattia, il decorso della sclerosi multipla si converte in una fase
progressiva secondaria. Per il 15% dei pazienti, la fase progressiva è priva di
una precedente fase recidivante-remittente. Nel 40% dei pazienti sono presenti
recidive durante la fase progressiva primaria o secondaria della malattia [12].

La forma più comune di sclerosi multipla è la forma
relapsing-remitting (SMRR).
Questa forma evolve dopo un attacco isolato di demielinizzazione caratterizzato da
un’infiammazione mono- o multifocale e da vari gradi di lesione assonale. La
malattia ha un periodo asintomatico di durata sconosciuta che precede la
presentazione iniziale con una sindrome isolata.
Dopo la sindrome di presentazione, i pazienti hanno un decorso variabile. La
maggior parte continua ad avere ricadute a un ritmo molto variabile, alcune con
remissione completa e altre con accumulo graduale di deficit.

La forma secondaria progressiva (SMSP) si evolve dalla forma SMRR dopo un periodo
altamente variabile; si ritiene che l’evoluzione sia il risultato della
sovrapposizione della lesione assonale progressiva che ha superato la soglia
clinica. Molti studi di storia naturale hanno esaminato i predittori del
decorso della malattia in pazienti con sclerosi multipla clinicamente definita
come definito dai criteri di Poser. Questi studi potrebbero non applicarsi
direttamente alla previsione del decorso della malattia nel periodo
asintomatico o alla presentazione iniziale con una sindrome demielinizzante
isolata.

Precedenti studi di storia naturale e fattori prognostici nella sclerosi
multipla hanno utilizzato la scala di Kurtzke per la disabilità (EDSS) per valutare
l’accumulo di disabilità nel tempo [19]. L’EDSS è una scala sensibile della
disabilità correlata alla deambulazione ma è insensibile ad alcune altre
disfunzioni come i disturbi cognitivi. La disfunzione cognitiva sembra
correlarsi meglio con il volume delle lesioni cerebrali [20]. Una task force
della National Multiple Sclerosis Society ha proposto una nuova valutazione
clinica, il Multiple Sclerosis Composite Functional (MSFC), per ovviare alla
mancanza di sensibilità, riproducibilità nel rilevamento della compromissione
cognitiva dell’EDSS [11]. Oltre a rilevare il deterioramento cognitivo, la MSFC
si correla meglio dell’EDSS con il volume delle lesioni alla risonanza magnetica (RM) [21,22,23].

Nonostante alcuni svantaggi dell’EDSS, diversi studi hanno
utilizzato la scala per valutare i fattori prognostici nella progressione della
disabilità. Tempi più brevi per raggiungere livelli avanzati di disabilità (in
genere EDSS 6), sono stati riscontrati per i maschi, età avanzata all’esordio [24],
la presenza di sintomi motori, cerebellari o sfinterici all’esordio; malattia
multifocale (polisintomatica) all’esordio; attacchi frequenti entro i primi 5
anni; breve intervallo tra i primi due attacchi; poco tempo per raggiungere un
livello EDSS 4; e un decorso progressivo [1,25-33].

I fattori che sembrano determinare la progressione o l’accumulo
di disabilità nel tempo sembrano essere importanti fino al raggiungimento di un
livello di disabilità di EDSS 4. Dopo questo punto il decorso è indipendente
dai fattori predittivi di base [12].
Pertanto, il decorso nei primi 5 anni di solito può prevede l’outcome futuro.
Tuttavia, questo non è sempre vero e casi apparentemente benigni possono sviluppare
una malattia progressiva [34].

Negli ultimi 50 anni, l’aspettativa di vita media alla nascita è
aumentata globalmente di quasi 20 anni; 13 anni nella sola Europa (World Health
Statistics 2008). Allo stesso modo, la probabilità di sopravvivenza è aumentata
nella sclerosi multipla, sebbene rimanga circa 10 anni più breve del previsto
dalla popolazione generale colpita, sulla base dei risultati di un registro
danese [35]. Un aumento del rischio di morte triplo nella sclerosi multipla
durante il periodo di studio, rispetto alla popolazione generale, è stato
riportato in alcuni studi (esordio sclerosi multipla 1949-1996, seguito fino al
2000, n=9881) [35]; South Glamorgan, Galles, Regno Unito (pazienti prevalenti
nel 1985, seguiti fino al 2006, n=369); e Contea di Hordaland, Norvegia
occidentale (esordio sclerosi multipla 1953-2003, n=878) [36) sebbene esista
una certa variabilità [37].

La sclerosi multipla benigna rappresenta comprensibilmente
l’outcome desiderato della malattia. Esistono oltre 10 diverse definizioni di sclerosi
multipla benigna, la più comune delle quali è l’EDSS 3 dopo 10 anni di durata
della malattia [38,39]. Usando questa definizione, in uno studio di
popolazione, il 30% dei pazienti è stato considerato benigno. In un gruppo di i
pazienti con sindrome clinicamente isolata, di quelli che hanno successivamente
sviluppato la sclerosi multipla definita nei successivi 20 anni, il 39% (26/67)
sono stati considerati benigni (EDSS 3) [40]. I predittori positivi di sclerosi
multipla benigna rimangono non identificabili, sebbene uno studio abbia
evidenziato che le donne, quelle più giovani all’esordio e quelle senza sintomi
di insorgenza motoria avevano maggiori probabilità di essere considerate
benigne ad un certo punto della loro malattia [39].

Il contrario di benigna è la sclerosi multipla maligna, anche se
sono relativamente poco noti i dati sulla sua insorgenza e sull’epidemiologia
di questo decorso. È interessante notare che HLA-DRB1 * 01 o una regione
strettamente collegata appare sottorappresentata nella sclerosi multipla
maligna (EDSS 6 entro 5 anni; n=51) [41].

Numerosi importanti progressi sono stati fatti nella
comprensione della storia naturale della sclerosi multipla; i risultati
incidono sulla prognosi dei pazienti, influenzano la progettazione delle
sperimentazioni cliniche e influenzano il modo in cui pensiamo alla sclerosi
multipla.

Nonostante i progressi, molte domande rimangono senza risposta.

Sebbene esistano differenze metodologiche tra gli studi, il
motivo per cui i risultati sono così disparati rimane ancora da comprendere;
nel corso del tempo potrebbero essersi verificati cambiamenti nella
progressione della malattia, ma non è possibile escludere differenze
metodologiche. È necessario il consenso sugli approcci metodologici. La sclerosi
multipla è anche una malattia poliedrica, tale che l’uso di diverse misure di
esito in studi di popolazione sarebbe prezioso per fornire un quadro più
comprensivo.

Le interazioni con fattori ambientali/modificabili che potrebbero
influenzare il decorso della sclerosi multipla (come fumo, infezioni, obesità,
comorbilità, esercizio fisico, esposizione alla luce solare, dieta o stato
della vitamina D) non sono state sufficientemente studiate, ma l’incorporazione
in ampi studi longitudinali sarebbe utile per una migliore comprensione della
storia naturale. Gli studi di storia naturale hanno anche applicazioni
aggiuntive non ancora sfruttate, come la possibile identificazione di farmaci
comunemente usati (ad esempio antidepressivi o statine) che potrebbero
influenzare il decorso della malattia della sclerosi multipla.

Infine, sebbene l’uso diffuso di farmaci immunomodulatori per la sclerosi multipla preannunci potenzialmente la nostra ultima opportunità di esaminare la vera storia naturale della sclerosi multipla, ciò non dovrebbe scoraggiare un attento monitoraggio dei pazienti nella pratica clinica poiché molte domande rimangono ancora senza risposta, compreso l’impatto dei farmaci immunomodulanti sulla progressione della disabilità a lungo termine.

Rocco Totaro – Centro Malattie Demielinizzanti, Ospedale San Salvatore, L’Aquila

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Source: Fondazione Serono SM