Nonostante il trattamento della sclerosi multipla negli ultimi anni si sia arricchito di nuovi farmaci con differenti meccanismi d’azione, diversi profili di efficacia e sicurezza, molti pazienti presentano un’evoluzione dei sintomi, con comparsa di progressiva e invalidante disabilità. Negli anni più recenti ha suscitato grande interesse la possibilità di trattare tale patologia con le cellule staminali. In particolare, il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (aHSCT) rappresenta oggi una valida ed efficace terapia per quelle forme aggressive di sclerosi multipla che, nonostante le cure, continuano a peggiorare e ad accumulare disabilità. Tale procedura terapeutica viene utilizzata da molti anni nella cura delle malattie oncoematologiche come diverse forme di leucemia, con la differenza che, nel caso della sclerosi multipla, vengono utilizzate le cellule staminali dello stesso paziente e non di donatori. Numerosi sono ormai gli studi che hanno confermato l’efficacia del trapianto autologo nel ridurre drasticamente la comparsa sia di riacutizzazioni cliniche di malattia sia di nuove lesioni alla risonanza magnetica nucleare (RMN) e nell’arrestare la progressione della disabilità nei pazienti con sclerosi multipla, con forme a ricadute e remissioni (SMRR) o progressive con riacutizzazioni (SMRP). Inoltre, tale intervento terapeutico è risultato molto efficace soprattutto nelle forme aggressive di malattia, caratterizzate da ricadute cliniche multiple con incompleto recupero, comparsa di nuove lesioni allo studio di RMN nonostante il trattamento con farmaci specifici, mancanza di risposta a terapie potenti come alcuni recenti anticorpi monoclonali.

Le cellule staminali sono cellule primitive non ancora dotate di specializzazione, capaci di trasformarsi in diversi tipi di cellule del corpo. Le cellule staminali si classificano in embrionali, ovvero derivate da embrioni umani di circa cinque giorni di vita (creati con la fecondazione artificiale o derivati da aborti), in grado di dare origine a qualsiasi tipo di cellula e staminali adulte, presenti in alcuni organi tra i quali il midollo osseo, il cervello, la cute e la retina. In particolare, nella cura della sclerosi multipla si utilizzano le cellule staminali adulte del midollo osseo (ematopoietiche), da cui originano le cellule del sangue quali globuli bianchi (che comprendono linfociti, neutrofili, basofili e eosinofili), globuli rossi e piastrine. Obiettivo del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche è quello di eradicare le cellule del sistema immunitario cosiddette autoreattive (soprattutto rappresentate da linfociti), responsabili dell’aggressione dei costituenti del sistema nervoso e della mielina in particolare, nei pazienti affetti da sclerosi multipla, favorendo in tal modo la ricostituzione di un sistema immunitario “normale”, più tollerante verso i costituenti dell’organismo (self). Tale procedura consiste essenzialmente di diverse fasi in successione: nella prima si ottiene la mobilizzazione delle cellule staminali dal midollo osseo attraverso l’uso di alcuni farmaci con azione immunosoppressiva e chemioterapica; nella seconda fase si effettua la raccolta di tali cellule attraverso un procedimento chiamato leucoaferesi; dopo circa 1-2 mesi si pratica la somministrazione di un’associazione di farmaci chemioterapici con azione immunosoppressiva allo scopo di distruggere tutte le cellule del sistema immunitario, che verrà poi ricostituito a partire dalle cellule staminali precedentemente prelevate e congelate: durante tale fase (denominata di condizionamento) possono essere utilizzate diverse associazioni di farmaci diversamente potenti (regimi a bassa, media e ad alta intensità di immunosoppressione). Segue quindi la reinfusione delle cellule staminali precedentemente raccolte e il ricovero del paziente in camera sterile per alcune settimane, sino al ripopolamento cellulare e alla ricostituzione di un nuovo sistema immunitario; per tutto questo periodo il paziente non può avere contatti con l’esterno e ciò al fine di consentire il ripristino delle funzioni di difesa immunitaria e ridurre la probabilità di andare incontro a infezioni fatali. Dopo i primi studi, alla fine degli anni ’90, in cui erano stati trattati pazienti con forme progressive di sclerosi multipla, divenne chiaro come il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche fosse più efficace nelle forme particolarmente aggressive di malattia, con importante componente infiammatoria, documentata dalla comparsa di multiple lesioni di nuova insorgenza allo studio RMN: in questi casi selezionati la probabilità di raggiungere la libertà dalla malattia, intesa come assenza di ricadute cliniche, di nuove lesioni allo studio RMN e di progressione della disabilità era superiore al 70%, a distanza di 5 anni dall’applicazione della procedura terapeutica. Questi dati sono derivati da numerosi studi clinici condotti tra il 2008 e il 2019, in diversi Centri clinici nel mondo. In particolare uno studio condotto in Italia, che ha coinvolto diversi centri di cura per la sclerosi multipla e incluso 160 pazienti sottoposti, tra il 1998 e il 2017, a diversi regimi di condizionamento, ha dimostrato come dopo 10 anni di osservazione dall’effettuazione del trapianto, oltre il 50% dei pazienti non ebbero comparsa di nuovi sintomi o di nuove lesioni in RMN, e solo 13 pazienti su 160 furono costretti a riprendere le terapie farmacologiche specifiche per la sclerosi multipla. Oltre l’80% dei pazienti sottoposti a trapianto inoltre, a distanza di 10 anni, non mostrarono più nuove lesioni alla RMN. Questi dati sono molto sorprendenti considerato che solo il 46% dei pazienti trattati con i farmaci per la sclerosi multipla sono liberi da riacutizzazioni di malattia e nuove lesioni in RMN dopo un anno, e soltanto meno del 10% di questi dopo 7 anni di trattamento. Dopo 10 anni di terapia farmacologica, oltre il 50% dei pazienti complessivamente trattati presenta un peggioramento della malattia nonostante le cure. I pazienti che rispondono più efficacemente al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche sono quelli con forma di malattia a ricadute e remissioni o progressiva da breve tempo, con ricadute recenti e/o comparsa di nuove lesioni allo studio di RMN; età inferiore ai 45 anni e durata di malattia non più lunga di 10 anni; valore di Expanded Disability Status Scale (EDSS), che è una scala che misura la disabilità nel singolo paziente, inferiore a 6.0 al momento del trapianto o maggiore di 6.0, se tale livello di disabilità è stato raggiunto in un breve periodo di tempo (pochi mesi) e il paziente presenta attività clinica (ricadute) o radiologica (comparsa di nuove lesioni) di malattia; mancata risposta ai farmaci per la sclerosi multipla; assenza di patologie concomitanti o turbe della memoria e/o della capacità di giudizio che possono compromettere l’esito della procedura terapeutica.

Esistono naturalmente dei rischi legati al trapianto di cellule staminali che limitano ancora oggi il ricorso a tale procedura terapeutica, anche se ritenuta molto efficace per il trattamento della sclerosi multipla. Alcuni sono correlati alle fasi preliminari, altri si presentano nelle fasi successive. Per esempio, durante la fase della mobilizzazione delle cellule staminali dal midollo osseo e dopo il trattamento di immunosoppressione intensiva, possono manifestarsi fenomeni di tossicità legati ai farmaci utilizzati a tal fine, che possono essere responsabili di infiammazione delle mucose (mucositi), di febbre persistente e infezioni anche fatali, allergie o peggioramento transitorio delle condizioni neurologiche. Altri possibili eventi avversi possono manifestarsi successivamente, dopo la dimissione e a distanza anche di mesi dal trapianto, quali problemi muscolari, infiammazione della tiroide, riduzione delle piastrine circolanti, infezioni virali da virus varicella-zoster o batteri. Per tali motivi il paziente sottoposto a tale procedura terapeutica deve essere trattato con antivirali e antibiotici sino al raggiungimento di un’adeguata funzionalità del sistema immunitario.

Conclusioni

Nessuno dei trattamenti farmacologici utilizzati nella cura della sclerosi multipla è in grado, a tutt’oggi, di assicurare in tutti i pazienti quel traguardo di libertà dalla malattia, che rappresenta indubbiamente un’importante sfida terapeutica. Le cellule staminali rappresentano un sistema complesso e solo parzialmente conosciuto che, in questi ultimi anni, è studiato con grande interesse dagli scienziati di tutto il mondo come un possibile trattamento per molte patologie neurologiche, per le aspettative legate alla capacità di queste cellule di riparare i tessuti irreversibilmente danneggiati dalle malattie o di ricostituire, come nel caso del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, un sistema immunitario completamente tollerante verso il self, ovvero i propri costituenti strutturali, e in tal modo curare malattie autoimmunitarie come la sclerosi multipla. Numerosi sono gli studi in corso con l’obiettivo di comprendere quali sono i pazienti ideali da sottoporre a tale procedura terapeutica e su quali meccanismi biologici si basa la ormai comprovata efficacia clinica nel trattamento della sclerosi multipla.

Consigli pratici

I dati più recenti sull’efficacia del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche nel trattamento della sclerosi multipla indicano che i pazienti che più si giovano di tale procedura terapeutica sono quelli giovani, con età inferiore ai 40 anni, con forme cliniche aggressive di malattia, soprattutto a ricadute e remissioni e breve durata di malattia. Il Trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche in una fase precoce del decorso della sclerosi multipla, quando i processi di distruzione tissutale legata all’infiammazione e alla degenerazione delle strutture neurali sono ancora limitati, come pure i fenomeni di disregolazione del sistema immunitario, potrebbe forse in futuro, qualora i dati provenienti dagli studi clinici confermassero l’assoluta sicurezza di tale procedura, prevenire la progressione della disabilità legata agli stadi più avanzati del decorso della malattia e spegnere per molti anni e probabilmente per sempre qualunque attività infiammatoria clinica e radiologica.

Source: Fondazione Serono SM