Quando passare a una terapia di seconda linea in sclerosi multipla

La
sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del
sistema nervoso centrale che tipicamente colpisce giovani adulti, in
particolare donne. La patologia interessa sia la sostanza bianca sia quella
grigia con meccanismi immunopatologici sia infiammatori che neurodegenerativi.
Ciò spiega il decorso, comunque eterogeneo, del fenotipo più comune di
malattia, cioè la forma recidivante remittente (SMRR), caratterizzato da
ricadute nel tempo e progressione nel lungo termine, con crescente accumulo di
disabilità. Nell’ultimo decennio le diverse revisioni dei criteri diagnostici [1],
con l’apporto determinante della risonanza magnetica, ne hanno facilitato la diagnosi in fase
precoce. La maggior parte dei pazienti può così, con il suo curante, prendere
molto presto decisioni importanti circa il trattamento a lungo termine, avendo
ormai a disposizione un vasto numero di farmaci modificanti l’andamento della
malattia (DMD). Attualmente
il neurologo ha a disposizione per il trattamento della SMRR almeno una decina
di DMD, la cui azione sul sistema immunitario è fondamentalmente di due tipi,
immunomodulante o immunosoppressiva. Vi sono farmaci più efficaci di altri nel
ridurre il rischio di recidiva e nel preservare la funzione neurologica, ma
anche con un profilo di sicurezza minore. I DMD disponibili poi differiscono
tra di loro profondamente per quanto riguarda la via e la frequenza di
somministrazione, la tollerabilità e l’aderenza al trattamento, i comuni
effetti avversi e i rischi legati alla gravidanza [2,3]. L’andamento
clinico della sclerosi multipla, una volta posta la diagnosi, è estremamente
variabile e imprevedibile tra un paziente e l’altro. Fattori di tipo genetico,
immunopatologico e ambientali/epigenetici rivestono un ruolo individualmente
importante e rendono conto della diversità nell’espressione clinica, della
frequenza di comparsa di ricadute e della gravità dei sintomi nei singoli
soggetti malati [4].

Il paziente con SMRR non responder

L’inizio precoce del trattamento nella sclerosi multipla è diventato un
assunto nella gestione del paziente per evitare o ritardare quanto più
possibile la transizione verso forme progressive di malattia, istologicamente
più distruttive e irreversibili [5]. Nell’ambito di una sempre maggiore
necessità di poter individualizzare la cura, creando rapidamente una solida
alleanza terapeutica con il soggetto malato che permetta una condivisione delle
proposte e delle scelte, diviene indispensabile prospettare al paziente quali
siano gli obiettivi, una volta iniziata la terapia, e quali i possibili eventi
in grado di portare a un cambiamento nel percorso tracciato. Una quota di
pazienti con SMRR infatti presenta una forma più aggressiva di malattia,
sperimentando numerose ricadute cliniche o una florida attività infiammatoria
visibile alla risonanza magnetica già nei primi anni di trattamento [6]. Recentemente,
con l’avvento di farmaci sempre più efficaci, tra i clinici si è fatto strada,
ambiziosamente, il concetto di NEDA (ovvero di non evidenza di attività clinica
e radiologica in sclerosi multipla); l’obiettivo di una cura, per un soggetto
con SMRR, è quello di evitare la comparsa di nuove ricadute cliniche, non far
esprimere nuove infiammazioni nel sistema nervoso (valutabili tramite risonanza
magnetica), ridurre la perdita di volume cerebrale a non più dello 0,4% annuo e
impedire, in definitiva, la progressione della disabilità funzionale [7]. Quando
uno di questi quattro parametri viene meno (ad esempio compare una nuova
lesione alla risonanza magnetica o il soggetto ha una ricaduta clinica) nel
corso di un trattamento, il curante deve porsi il quesito circa il momento
giusto del cambio della terapia. Quale sarà il peso quindi che egli dovrà attribuire
a ciascuna di quelle variabili, rispetto alla predittività di una futura
progressione di malattia? L’individuazione del momento ideale per il passaggio
a una terapia di seconda linea, per il soggetto con SMRR, va quindi di pari
passo con l’identificazione del paziente non responder, cioè di colui
che ha un’elevata attività di malattia, associata alla progressione della
stessa. Il concetto di soggetto non
responder a un trattamento deve tenere conto di più parametri, a partire da
quelli che sono riconosciuti come fattori prognostici negativi fin dall’inizio
della cura.

Nella
tabella che segue sono indicati una serie di fattori prognostici clinici, strumentali
e di laboratorio che possono orientare il neurologo nella sua scelta

Tra le variabili cliniche, in
particolare, sono fattori prognostici negativi l’esordio
polisintomatico e le manifestazioni iniziali con segni neurologici di tipo
motorio, cerebellare e sfinterici, mentre quelli sensitivi non sembrano avere
un significato predittivo negativo, e quelli visivi sembrano avere un effetto
“protettivo” [8]. Il coinvolgimento delle vie efferenti è quindi più grave di
quello delle vie afferenti, con un rischio triplo di disabilità. La funzione
cognitiva è stata recentemente riconosciuta rilevante per una cattiva prognosi;
la presenza di deficit cognitivi nelle sindromi clinicamente isolate (CIS) aumenta il rischio
di conversione a sclerosi multipla clinicamente definita di quattro volte [9]. Importante
è la sede delle lesioni alla risonanza magnetica, con le lesioni
sottotentoriali (troncoencefaliche, cerebellari, midollari) che correlano con
un andamento più sfavorevole di malattia, così come un numero di lesioni in T2
maggiore di 9 [10]. Per il liquor si segnalano, tra i fattori predittivi non
positivi, la presenza e il numero di bande oligo-clonali sintetizzate a livello intratecale [11] e
infine gli elevati livelli di neurofilamenti leggeri (>386 ng/l) [12].

Il passaggio a una terapia di seconda linea

Pur non
esistendo un criterio assoluto su cui basare una decisione, è importante, a
questo punto, definire quale sia il momento ideale per un’eventuale variazione
di cura, a partire dalle considerazioni precedenti di soggetto non responder
e quindi di paziente
affetto da malattia a elevata attività infiammatoria. Il fallimento di un
trattamento può essere considerato in modo abbastanza semplice solo quando
l’individuo affetto da sclerosi multipla, pur attuando correttamente la terapia
prescritta, incorre in plurime o gravi ricadute cliniche o evidenzia un
aggravamento della disabilità neurologica. In pratica, il limite per definire
una mancata risposta (ad esempio in caso di una ricaduta clinica con buon
recupero funzionale o per la comparsa di una nuova lesione alla risonanza
magnetica encefalo del tutto asintomatica) può talora essere assai discutibile.
Risulta fondamentale, pertanto, definire al basale e al follow-up la valutazione del singolo malato attraverso
combinazioni di parametri oggettivi dotati di buona predittività. La
combinazione di criteri clinici e risonanza magnetica, come già suggerito da
vari autori (Canadian Group, Rio
score),è quindi stata formalizzata e adottata quale modalità
di follow-up e criterio di
valutazione di efficacia terapeutica per un eventuale switch a una
terapia di seconda linea. Il gruppo di studio canadese per la sclerosi multipla
di Freedman [13] conclude come il cambiamento di cura possa essere attuato se
c’è un “livello basso” di preoccupazione nell’ambito dei tre criteri facenti
parte della cosiddetta triade di stato (ricadute cliniche, progressione della
disabilità, variazioni nella risonanza magnetica), oppure la presenza di un
“livello medio” di preoccupazione in due criteri o un “livello elevato” di
preoccupazione anche in un singolo criterio. Il Rio score e il Rio score
modificato [14,15], derivati dall’osservazione di pazienti in trattamento con interferone beta-1a, si
sono dimostrati utili nel predire un aggravamento della disabilità o la
comparsa di ricadute nei tre anni successivi l’inizio della cura. In un anno di
osservazione, il punteggio ha valutato: la progressione di disabilità (di un
punto alla EDSS,
confermato a sei mesi), le ricadute cliniche (una ricaduta clinica) e la
presenza di attività radiologica alla risonanza magnetica encefalo (comparsa di
almeno due nuove lesioni in T2 o presenza di presa di contrasto in una
lesione). Nello studio, i pazienti che presentavano almeno due di questi
criteri risultavano più a rischio di sperimentare sia un aggravamento della
disabilità sia la comparsa di ricadute cliniche negli anni successivi, rispetto
a chi non presentava queste caratteristiche. Questi dati segnalano quindi come
l’andamento della patologia nelle prime fasi di cura sia predittivo del decorso
successivo; con i parametri considerati, un cambiamento di trattamento, e
quindi uno “switch verticale” verso farmaci di seconda linea, si
dovrebbe attuare quando il soggetto in cura abbia, nei primi anni di malattia,
delle ricadute cliniche (almeno due, specie se con recupero incompleto), la
comparsa di aree di alterato segnale alla risonanza magnetica encefalo (almeno
più di due) o l’evidenza di presa di contrasto, e/o incremento della
disabilità. La necessità di un cambio di terapia si porrà in caso di attività
di malattia moderata, qualora il malato di sclerosi multipla incorra nell’anno
in una ricaduta disabilitante e/o alla risonanza magnetica encefalo nella
comparsa di due nuove lesioni con presa di contrasto, o nell’accumulo di due
nuove lesioni T2/anno, indicativi di attacchi multifocali; infine in caso di
attività di malattia elevata, sempre nell’anno, l’individuo abbia almeno una
ricaduta disabilitante più tre nuove lesioni alla risonanza magnetica con presa
di contrasto o l’accumulo di 3 nuove lesioni T2/anno.

Lo
specialista generalmente, oltre a effettuare un cambio di trattamento in base
alla variazione dei parametri oggettivi di malattia, trattati in precedenza,
considera altri elementi clinici-paraclinici, ancora non inseriti in alcun
algoritmo operativo. Valuta nel tempo i potenziali evocati e lo status
cognitivo del soggetto, la tollerabilità e/o la scarsa aderenza alla
terapia, le comorbilità che possono influire sulla gestione e il metabolismo
dei farmaci. Non ultimi, considera gli elementi personali dell’individuo malato
di sclerosi multipla, quali i timori di effetti collaterali o i cambiamenti
nella qualità di vita. Per il genere femminile segnalo che un eventuale “switch
terapeutico verticale” in donne che desiderano una gravidanza è
generalmente posticipato, a favore di più sicure terapie di prima linea
(glatiramer acetato e interferone beta), che saranno poi sospese a concepimento
avvenuto [16,17]. Considerando infine il numero crescente di farmaci di seconda
linea, un passo importante nella scelta di una terapia è la valutazione del
titolo anticorpale JCV; il neurologo in genere tralascerà il natalizumab in soggetti
con alto titolo anticorpale, che magari in passato hanno anche praticato
trattamenti immunosoppressivi, per i rischi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Conclusioni

Lo specialista deve prendere atto del fallimento di un trattamento quando il paziente, pur attuando correttamente la terapia prescritta, incorre in plurime o gravi ricadute cliniche o evidenzia un aggravamento della disabilità neurologica. È comunque fondamentale che il malato mantenga con il proprio curante un rapporto sereno e di collaborazione, in quanto una variazione di cura deve trovare sempre una spiegazione e una giustificazione. La condivisione della scelta diviene quindi essenziale per una individualizzazione sempre più specifica della cura. Gli attori principali (medico e malato) devono essere ugualmente coinvolti per una felice riuscita di un progetto che necessita fin da subito di una alleanza solida e fiduciaria: aderenza e accettazione della cura da parte del paziente, scelta ponderata e dettata da rigore scientifico per il medico.

Dott. Lorenzo
Capone

Dott. Lorenzo Capone – Responsabile Centro Sclerosi Multipla presso Ospedale degli Infermi, Biella

Bibliografia

1. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17(2):162-73.
2. Wingerchuk D. Disease modifying therapies for relapsing multiple sclerosis. BMJ 2016;354:i3518.
3. Multiple Sclerosis Coalition. The use of Disease modifying therapies in multiple sclerosis, 2015. http//ms-coalition.org/cms/images/stories.
4. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011;476(7359):214-9.
5. Scalfari A, Nehuaus A, Daumer M, et al. Early relapses, onset of progression, and late outcome in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2013;70(2):214-22.
6. Rush CA, MacLean HJ, Freedman MS. Aggressive multiple sclerosis: proposed definition and treatment algorithm. Nat Rev Neurol 2015;11:379-89.
7. Bevan CJ, Cree BA. Disease activity free status: a new end point for a new era in multiple sclerosis clinical research? JAMA Neurol 2014;71:269-70.
8. Bergamaschi R, Berzuini C, Romani A, et al. Predicting secondary progression in relapsing-remitting multiple sclerosis: a Bayesian analysis. J Neurol Sci 2001;189:13-21.
9. Zipoli V, Goretti B, Hakiki B, et al. Cognitive impairment predicts conversion to multiple sclerosis in clinically isolated syndromes. Mult Scler 2010;16:62-7.
10. Brex PA, Ciccarelli MD, O’Riordan JI, et al. A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis. N Engl J Med 2002;346:158-64.
11. Dalla Costa G, Passerini G, Messina MJ, et al. Clinical significance of the number of oligoclonal bands in patients with clinically isolated syndromes. J Neuroimmunol 2015;289:62-7.
12. Fialová L, Bartos A, Svarcová J, et al. Serum and cerebrospinal fluid light neurofilaments and antibodies against them in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2013;262:113-20.
13. Freedman MS, Selchen D, Arnold DL, et al. Treatment optimization in MS: Canadian MS Working Group updated recommendations. Can J Neurol Sci 2013;40:307-23.
14. Rio J, Castill J, l Sci 2013 et al. Measures in the first year of therapy predict the response to interferon beta in MS. Mult Scler 2009;15:848-53.
15. Sormani MP, Rio J, TintorP, etet al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19:605-12.
16. Thiel S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al. Interferon-beta exposure during first trimester is safe in women with multiple sclerosis – A prospective cohort study from the German Multiple Sclerosis and Pregnancy registry. Mult Scler 2016;22.801-9.
17. Herbstritt S, Langer-Gould A, Rockhoff M, et al. Glatiramer acetate during early pregnancy: a prospective cohort study. Mult Scler 2016;22.810-16.

Source: Fondazione Serono SM