Terapie di seconda linea e immunosoppressione: valutazione dei rischi ai tempi del coronavirus

In un
momento di così grande impegno di tutta la classe medica verso una pandemia di
impreviste proporzioni, diviene necessario soffermarsi a valutare con
attenzione le peculiari necessità dei pazienti affetti da sclerosi multipla in
relazione all’utilizzo di alcuni farmaci (le cosiddette seconde linee) ad
azione più incisiva e diretta sul sistema immunitario.

Ci sono
rischi maggiori nell’utilizzo di questi farmaci? E che precauzioni andrebbero
prese, nel caso?

L’utilizzo
di farmaci di seconda linea nei pazienti affetti da sclerosi multipla è
concordato dalla comunità scientifica laddove un malato si dimostri non
responsivo a un farmaco di prima linea dopo un adeguato periodo di trattamento
(shift farmacologico) o se, diversamente, fin dall’inizio la malattia si
dimostri aggressiva (evoluzione rapida di una forma a ricadute e remissioni con
due o più ricadute disabilitanti in un anno con una o più lesioni captanti il gadolinio alla risonanza
magnetica [RM] o un significativo incremento del numero di lesioni
infiammatorie rispetto a una precedente valutazione) o il paziente abbia un
profilo prognostico sfavorevole da necessitarne l’utilizzo fin da subito
(terapia di induzione) [1]. L’obiettivo da raggiungersi con le attuali terapie
è di fatto negli ultimi anni molto progredito. Se fino a tre lustri fa si
definiva già come un buon risultato quello di ridurre il numero di ricadute
cliniche, attualmente la finalità è quella riassunta nel termine NEDA: la
assenza di attività di malattia in termini sia clinici (non ricadute, non
progressione) sia strumentali (non evidenza alla RM di nuove lesioni o di
attività in quelle presenti) [2].

Come
principio generale, un farmaco in grado di essere efficace nella cura della sclerosi
multipla deve essere capace di regolare, ridurre o inibire le risposte
immunologiche anomale che compaiono (e sono causa del generarsi e perdurare
della malattia) verso strutture del sistema nervoso centrale. In tal senso, i
farmaci dovrebbero agire nel modo più possibilmente selettivo sul sistema
immunitario del malato, creando nel contempo minori disagi in termini di
effetti collaterali.

Le
categorie di farmaci attualmente in uso per il trattamento della sclerosi
multipla possono essere raggruppate e classificate come: terapie
immunomodulanti, immunosoppressive e immunoricostituive-

L’azione
specifica delle terapie per la sclerosi multipla, che per definizione sono cure
da proseguire per tempi molto lunghi, è quella di regolare la sorveglianza
immunitaria (la cosiddetta immunovigilanza), che è di fatto alterata nei
pazienti affetti. I farmaci immunosoppressivi sono di derivazione oncologica.
Un farmaco può essere considerato immunosoppressore se fra gli effetti prodotti possiamo
annoverare uno o più fra: linfopenia (ovvero riduzione del numero dei
linfociti), un rischio maggiore di infezioni, una risposta anticorpale ridotta
ai vaccini e un relativamente aumentato rischio di tumori. Per la cura delle
patologie tumorali l’obiettivo è quello di eliminare l’aggressività della
malattia in tempi brevi, utilizzando dosi alte di farmaci per periodi limitati
(terapia “pulsata” o di induzione). Per le patologie autoimmuni o disimmuni
(gruppo del quale fa parte anche la sclerosi multipla), la terapia va
proseguita invece per tempi più lunghi (terapia cronica o di mantenimento)
portando di conseguenza a una riduzione nel tempo della sorveglianza
immunitaria. Per sorveglianza immunitaria si intende il costante e continuo
processo grazie al quale il sistema immunitario si oppone ad agenti esterni
(batteri, virus o cellule pre-cancerose), riconoscendoli e attuando verso di
loro meccanismi di difesa. La riduzione di questo sistema può rendere i
pazienti potenzialmente più a rischio per eventuali infezioni opportunistiche o
da agenti esterni, creando di fatto una possibile maggiore fragilità e la
necessità di precauzioni più attente e specifiche per il monitoraggio di tali
eventualità. Di fatto, la durata della maggior parte degli studi randomizzati e
controllati con i farmaci attivi sul sistema immunitario (due anni) non è
sufficiente per determinare il rischio assoluto nel tempo di infezioni, come
pure la sommatoria di due o più terapie nel corso degli anni (prime e seconde
linee) con effetto immunosoppressivo [3].

Nel gruppo
dei farmaci immunosoppressivi di derivazione oncologica si annoverano i
cosiddetti citostatici (studiati per limitare la proliferazione delle cellule
tumorali in rapida crescita, ad esempio il metotrexato), i linfo-citotossici
(come ciclofosfamide,
in grado di interferire con la mitosi e la replicazione cellulare, causando
soppressione dell’immunità sia umorale che cellulo-mediata, riducendo la
secrezione di citochine
Th1, come IL-12, e aumentando la secrezione di citochine Th2, come IL-4 e
IL-10) e le terapie immunofarmacologiche (ad esempio anticorpi monoclonali diretti verso
sottopopolazioni di linfociti o farmaci in grado di modulare sottopopolazioni
specifiche di cellule immunocompetenti). Per definizione, una
immunosoppressione definisce una variazione sostanziale e significativa
nell’equilibrio del sistema immunitario. Con i farmaci immunomodulanti (esempio
interferone beta 1a
e b e copolimero) i rischi di eventi avversi di tipo infettivo non sono di
chiara evidenza. L’interferone beta, inoltre, ha la capacità di orientare
l’attività dei linfociti T helper da Th1 a Th2, di favorire la produzione del
fattore neurotrofico BDNF e di ridurre il passaggio di cellule infiammatorie
attraverso la barriera ematoencefalica [4].

I farmaci
somministrati per via orale (dimetil-fumarato
e teriflunomide
nelle prime linee e fingolimod
e cladribina nelle
seconde linee) hanno attività farmacologiche diverse. In particolare, fingolimod
favorisce un’attività di sequestro dei linfociti a livello degli organi
linfatici (derivante linfopenia da intrappolamento nei medesimi organi, dove
rimangono funzionalmente intatti) con conseguente possibile limitazione dell’immunosorveglianza.
Anche il dimetil-fumarato è in grado di causare linfopenia periferica (nel 4-6%
dei pazienti con valori persistenti inferiori a 500 per microlitro, anche dopo
un anno di terapia) attraverso l’inibizione della proliferazione dei linfociti,
oltre ad attivazione del Nrf2 con possibile apoptosi di linfociti [5]. Teriflunomide
inibisce la proliferazione di linfociti attivati attraverso l’inibizione
selettiva e reversibile della DHODH (didroorotato deidrogenasi, espressa nei
linfociti) con possibile conseguente linfopenia e neutropenia dovuta alla
ridotta proliferazione linfocitaria. Negli studi clinici, una riduzione della conta
linfocitaria era evidente nel 15% dei casi [6].

Cladribina
induce un iniziale meccanismo di immunosoppressione (deplezione dei linfociti)
al quale fa seguito una fase di immunomodulazione (ricostituzione degli
stessi), attraverso un’attività di inibizione della sintesi e della riparazione
del DNA con accumulo preferenziale nei linfociti. La conseguente linfopenia è
da seguire in caso di riduzione al di sotto del valore di 500 per microlitro [7].

I farmaci
immunosoppressori somministrati per via endovenosa hanno invece attività
peculiari e altamente specifiche. Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale
ricombinante umanizzato con bersaglio sui linfociti sia B che T CD 20+, con rapida
eliminazione delle medesime sottopopolazioni ad esclusione delle plasmacellule
(effetto depletivo). L’effetto è di sensibile riduzione nel numero dei
linfociti, sia di tipo B sia di tipo T [8].

Alemtuzumab
è invece un anticorpo monoclonale IgG1 che si lega alla proteina umana CD52 (12
aminoacidi) espressa in misura maggiore sui linfociti T e B e in misura minore
su monociti, macrofagi ed eosinofili. Un’espressione minore o addirittura
assente è sulle cellule natural killer (NK), sulle plasmacellule, sui
granulociti neutrofili e sulle cellule staminali ematologiche. La terapia
induce una deplezione profonda, selettiva e a lungo termine dei linfociti circolanti,
meno pronunciata in quelli localizzati negli organi liinfoidi secondari
(linfonodi, milza e midollo osseo) [9].

Alla luce
di questi dati appare chiaro che i pazienti affetti da sclerosi multipla che
utilizzano farmaci ad attività immunosoppressiva siano più a rischio di poter
contrarre nuove infezioni, e in questo periodo di pandemia da Coronavirus le
raccomandazioni che sono state raccolte e indirizzate specificamente a chi è in
terapia con farmaci di seconda linea sono estese a tutte le Regioni italiane e
possono essere riassunte in questi punti.

Vanno in
particolare valutate le necessità di iniziare un farmaco a effetto sul sistema
immunitario, in particolare discutendo con il proprio neurologo i possibili
rischi (a confronto dei benefici) di una cura che possa esporre maggiormente a infezioni.
Ciò vale per i farmaci di seconda linea ad assunzione orale (fingolimod) come anche
per alcuni composti di prima linea quali dimetil-fumarato e teriflunomide. A
maggior ragione ciò vale per i farmaci immunosoppressori a somministrazione
endovenosa quali ad esempio alemtuzumab e ocrelizumab, o anche per cladribina a
somministrazione orale. È evidente che le scelte devono essere condivise con il
paziente e individualizzate in base alla storia clinica dello stesso, ma anche
solo il considerare sia il trasferimento dal domicilio all’ospedale sia l’ingresso
in un’area a rischio elevato di infezione come il presidio sanitario come
fattori ipotetici in grado di aumentare il rischio di contagio può fare
ragionevolmente indirizzare le modalità della scelta finale a favore di un
rinvio temporaneo dell’inizio della cura. Ciò vale anche per chi è già in
terapia con questi composti (alemtuzumab, cladribina, ocrelizumab) e deve
praticare una seconda o ulteriori dosi: utile in tal senso un ritardo nella
somministrazione che potrebbe arrivare (salvo eccezioni particolari) fino a un
mese da quella programmata. Vanno inoltre rinforzate le misure di cautela,
cercando di ridurre al minimo i contatti e mantenendo nell’eventualità una
protezione adeguata (guanti e mascherine).

Valgono
ovviamente tutte le regole generali per cercare di evitare il contagio da
Coronavirus anche da parte dei familiari dei pazienti che sono in cura con
farmaci in grado di ridurre il valore dei linfociti. Ciò risulta ancor più
importante se il paziente è di età superiore ai 60 anni e se sono presenti
altre patologie concomitanti di tipo cardiologico o polmonare.

Riguardo
l’attività lavorativa, sono in corso trattative tra il governo e l’AISM per
cercare di meglio circostanziare ed emendare alcune note del Decreto n. 18 del
17 marzo 2020, a favore dell’estensione della durata dei permessi retribuiti,
delle misure urgenti per la tutela del periodo di sorveglianza attiva e
soprattutto per la possibilità di usufruire del lavoro a domicilio. Tale
condizione (cosiddetto lavoro agile) è da definirsi come la modalità ordinaria
di svolgimento della prestazione lavorativa in modo tale da limitare la
presenza di personale negli uffici. In quest’ultimo caso, in accordo con quanto
riportato dalle indicazioni disposte dalla Società Italiana di Neurologia del
16 marzo 2020, è da considerare la possibilità di emendamento dell’articolo 39
con modifica del comma 2 per riconoscere anche ai soggetti con gravi patologie
o con rischio di immunodepressione il diritto al lavoro agile per poter
assicurare la possibilità di permanere in un ambiente domiciliare protetto.

In conclusione, il già elevato grado di attenzione che viene posto nel controllo dei pazienti in terapia con farmaci di seconda linea deve essere ancor più puntuale e circostanziato in questo particolare periodo. A maggior ragione, è necessario mantenere e perseguire un rapporto medico-paziente costruttivo e aperto, che permetta di saper cogliere (oltre ai risvolti prettamente medici) le difficoltà psicologiche e il disagio ambientale che l’attuale momento storico può far emergere.

Dr. Bruno Colombo  – Centro Sclerosi Multipla, Dipartimento di Neurologia, Università Vita-Salute, Ospedale San Raffaele, Milano

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Source: Fondazione Serono SM