La sclerosi multipla (SM) è una malattia autoimmune demielinizzante e degenerativa del sistema nervoso centrale (SNC). La SM ha tipicamente un decorso iniziale recidivante-remittente (RR), con episodi di danno infiammatorio del SNC che di solito si risolvono, almeno parzialmente. Circa il 5-15% dei pazienti ha invece un decorso progressivo dall’esordio, noto come forma primariamente progressiva (PP) [1]. La SM viene in genere diagnosticata tra i 20 ei 40 anni e più comunemente nelle donne rispetto agli uomini. Il rapporto tra i sessi nella SMRR è in costante aumento dagli anni ’50 ed è di circa 3:1 [2,3]. Pertanto, la malattia è sproporzionatamente gravata sulle donne in età fertile.
Storicamente, le donne con SM erano scoraggiate dall’avere figli. Questa visione è cambiata dalla fine degli anni ’90, a seguito dello studio sulla gravidanza nella SM (PRIMS). Lo studio PRIMS ha dimostrato che l’attività di recidiva diminuisce durante la gravidanza, specialmente nel terzo trimestre, sebbene aumentasse dopo il parto [4]. Questo risultato è stato replicato in numerosi studi che mostrano che tra il 14 e il 31% delle donne sperimenta una ricaduta nei primi 3 mesi dopo il parto [4-7]. In coorti di SM più recenti, questo rischio di recidiva post-partum può essere attenuato [8]. Gli studi non hanno identificato un chiaro impatto della gravidanza stessa sulla disabilità a lungo termine [9,10], sebbene le ricadute associate alla gravidanza abbiano probabilmente un impatto [11]. Negli ultimi 20 anni, sono disponibili nuove terapie modificanti la malattia (DMT), insieme a una serie di equivalenti generici. Dieci classi di DMT sono ora disponibili per la SMRR [12]. Ocrelizumab (OCZ), una terapia anti-CD20 per la deplezione delle cellule B, è diventato il primo farmaco approvato per la SMPP [13]. L’introduzione di terapie più efficaci ha portato alla stabilizzazione della malattia in pazienti precedentemente refrattari alle terapie disponibili e a un aumento di donne con disabilità moderata che tentano una gravidanza [7,14,15].
Non tutte le terapie per la SM sono indicate nelle donne che pianificano una gravidanza a causa della potenziale teratogenicità. Sebbene possa sembrare sensato interrompere la DMT nelle donne che pianificano di concepire, la prolungata mancata assunzione del farmaco può portare alla ricomparsa dell’attività della malattia. La gestione delle donne con SM in età fertile richiede quindi un piano che preveda la pianificazione della gravidanza, la gravidanza e il periodo post-partum. Devono essere presi in considerazione l’attività della malattia, l’impatto della sospensione della terapia e gli effetti della terapia sul feto, insieme a decisioni per l’allattamento al seno. Esamineremo le opzioni di trattamento farmacologico durante la pianificazione della gravidanza, durante la gravidanza e dopo il parto nelle donne con SM.
Trattamento farmacologico durante la pianificazione della gravidanza e durante la gravidanza
Quando si discute del trattamento della SM nelle donne in età riproduttiva, l’argomento dovrebbe includere la discussione sulla sicurezza del DMT prima e durante la gravidanza. Poiché le ricadute in genere diminuiscono durante la gravidanza, la maggior parte delle donne è in grado di interrompere in sicurezza il trattamento. Il rischio di recidiva è più alto nel primo trimestre di gravidanza, che dovrebbe essere preso in considerazione quando si programmi l’interruzione della DMT. Le donne con SM più attiva o in terapia con DMT con rischio di riattivazione della malattia dopo l’interruzione devono pianificare attentamente il trattamento prima della gravidanza per ridurre il rischio di recidiva. Come regola generale, per evitare la teratogenicità, un farmaco deve essere interrotto almeno 5 emivite massime prima del concepimento. Tuttavia, dati recenti, sebbene limitati, hanno consentito una valutazione più specifica della sicurezza del DMT durante la gravidanza. La maggior parte dei dati sull’esposizione nel primo trimestre sono disponibili per i farmaci iniettabili, inclusi glatiramer acetato (GA) e interferone-beta (IFN-beta), risultati sicuri fino al concepimento. Ci sono meno dati disponibili sull’esposizione durante la gravidanza, poiché la maggior parte delle donne interrompe il DMT quando viene a conoscenza della gravidanza nel primo trimestre. Sulla base dei dati, è probabile che GA sia sicuro per tutta la gravidanza.
L’Associazione Europea dei Medicinali (EMA) e la Food and Drug Administration (FDA) hanno recentemente aggiornato i dati per IFN beta-1a indicando che non vi è alcun aumento del rischio con l’esposizione all’inizio della gravidanza negli esseri umani, e l’EMA specifica che questa molecola può essere usata durante la gravidanza [16,17]. Sono previsti aggiornamenti dell’FDA per altri IFN-beta. I dati per i DMT orali sono eterogenei. Non sembra esserci un aumento del rischio di aborto spontaneo o anomalie congenite con dimetilfumarato (DMF) negli studi sull’uomo. La sua emivita è breve, quindi può essere interrotto quando si tenta una gravidanza o in seguito a un test di gravidanza positivo, sebbene la continuazione all’inizio della gravidanza richieda di soppesare rischi e benefici visto che i dati sono pochi. C’è preoccupazione per un rischio raddoppiato di malformazioni congenite con fingolimod (FGL), quindi questo deve essere interrotto almeno 2 mesi prima di tentare il concepimento [18-20]. Sfortunatamente, l’interruzione di FGL può provocare la riattivazione della malattia durante il periodo del concepimento o la gravidanza [14], quindi la terapia ponte prima della gravidanza deve essere pianificata con attenzione, sebbene il rischio di ricaduta durante la transizione non sia chiaro. Le informazioni per siponimod (SPN) [21] non sono ancora disponibili, ma probabilmente ha effetti simili a FGL, sebbene la sua emivita più breve consenta l’interruzione 10 giorni prima del concepimento. I dati sull’uomo per l’esposizione alla cladribina (CLAD) in gravidanza sono limitati, benché negli animali esposti si siano verificati casi di letalità embrionale e malformazioni e la gravidanza dovrebbe essere tentata quindi almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di CLAD sia per le donne sia per gli uomini [22-24]. CLAD ha benefici a lungo termine per la SM dopo l’eliminazione del farmaco, quindi può essere un’opzione utile nelle donne che pianificano una gravidanza in anticipo, purché non si tenti una gravidanza fino a 6 mesi dopo l’ultima dose. Teriflunomide (TER) è controindicata per le donne in gravidanza a causa dell’embrioletalità e della teratogenicità negli animali, ed è richiesto un protocollo di eliminazione accelerata con conferma del livello sierico inferiore a 0,02 mg/L prima di tentare il concepimento e tale procedura è suggerita anche dalla FDA per gli uomini [25-27]. È interessante notare che negli esseri umani la prevalenza di malformazioni maggiori non è aumentata dopo l’esposizione a TER o leflunomide in un campione limitato (>400 gravidanze) [27]. Anche se le donne rimanessero gravide accidentalmente mentre sono sottoposte a DMT potenzialmente “pericolosi”, la maggior parte degli embrioni si svilupperebbe normalmente in base alle attuali conoscenze. Pertanto, è importante consigliare attentamente le donne individualmente, utilizzando i dati di sicurezza più aggiornati in caso di esposizione accidentale in gravidanza.
Alcune terapie con anticorpi monoclonali (mAb) offrono vantaggi durante la pianificazione della gravidanza, inclusi effetti biologici di lunga durata e benefici sull’attività della malattia dopo l’eliminazione del farmaco, nonché un trasferimento placentare limitato di IgG durante il primo trimestre [28]. Ci sono dilemmi nell’uso di mAb prima della gravidanza; ad esempio, la gravidanza è raccomandata dall’EMA solo almeno 12 mesi dopo l’infusione di OCZ [29] rispetto ai 6 mesi della indicati daFDA [30]. I rischi di malformazioni congenite probabilmente non sono elevati con rituximab (RTX) [31] o OCZ [32]. Un rischio leggermente più elevato di aborto spontaneo con RTX è stato riscontrato in un recente campione basato sulla popolazione di 74 gravidanze nella SM [33], ma non in una precedente revisione sistematica di 102 gravidanze trattate per varie condizioni [31]. Sono stati riportati bassi conteggi di cellule B nei neonati le cui madri hanno ricevuto RTX [31,34] o OCZ [35] durante la gravidanza e il sangue del cordone ombelicale deve essere controllato. In base alla loro emivita, questi farmaci vengono generalmente eliminati entro 3,5-4,5 mesi dopo un’infusione [29,30,36,37] e poiché le IgG non attraversano la placenta fino al secondo trimestre, si può tentare una gravidanza 1-3 mesi dopo RTX o OCZ nelle donne con SM più attiva. Ciò riduce al minimo l’esposizione fetale offrendo allo stesso tempo benefici immunomodulatori per diversi mesi [38]. Se la gravidanza non viene raggiunta entro 6-9 mesi dalla somministrazione, le donne potrebbero essere infuse ritardando i tentativi di concepimento per un periodo appropriato.
Per i mAbs anti-CD20, rimane l’incertezza riguardo al rischio di infezione, specialmente per le donne con una durata di trattamento più lunga e/o basse immunoglobuline. Esistono dati limitati sull’uso di mAb anti-CD20 durante la gravidanza e questi dovrebbe essere riservati alle donne con SM aggressiva o disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) [39]. Alemtuzumab (ATZ) offre anche effetti immunomodulatori prolungati dopo l’eliminazione del farmaco ed è un’altra opzione in età fertile, con il concepimento possibile 4 mesi dopo l’ultima infusione per limitare l’esposizione fetale [40,41]. C’è un alto rischio di malattia tiroidea autoimmune con ATZ, quindi il monitoraggio della funzione tiroidea deve continuare durante la gravidanza [40]. A differenza di altri mAb, gli effetti biologici di natalizumab (NTZ) non sono così duraturi. Il re-treatment è necessario ogni 4-8 settimane, con il rischio di riattivazione della malattia dopo l’interruzione [42-44]. I rischi di aborto spontaneo e di malformazioni congenite probabilmente non sono elevati con NTZ, ma l’esposizione durante la gravidanza è associata ad anomalie ematologiche [35,45,46], basso peso alla nascita e aumento dei ricoveri nel primo anno di vita [35]. L’interruzione del NTZ al momento di un test di gravidanza positivo o prima del concepimento rischia la riattivazione della malattia durante la gravidanza [14,44]. Le opzioni per limitare questo rischio includono il passaggio a un agente depletivo prima della gravidanza [29,38], o per le donne con malattia anamnesticamente attiva, continuare con NTZ ogni 8 settimane fino a 34 settimane di gestazione [35,46]. In caso di esposizione tardiva alla gravidanza, il neonato dovrebbe essere valutato per citopenie [45]. La pianificazione della gravidanza per le donne con SM dipende quindi dalla gravità della loro SM e dall’attuale DMT.
Nelle donne con malattia meno attiva, le terapie iniettabili possono essere continuate fino a un test di gravidanza positivo o per tutta la gravidanza. La decisione di continuare i farmaci iniettabili durante la gravidanza deve essere presa con un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio, poiché i dati sull’esposizione oltre il primo trimestre sono scarsi, includendo la discussione sul tempo impiegato per ottenere il pieno effetto biologico alla ripresa della DMT. Nelle donne con malattia più attiva, l’uso di terapie di induzione altamente efficaci come RTX, OCZ, ATZ o CLAD può essere preso in considerazione prima della gravidanza con eliminazione appropriata a seconda del DMT, senza ulteriori somministrazioni durante la gravidanza. Le donne con SMPP possono utilizzare in modo simile terapie di deplezione delle cellule B prima del concepimento.
Sono necessari più dati sulla sicurezza di questi approcci e sull’entità del rischio di recidiva quando si cambia DMT. La vitamina D3 dovrebbe essere integrata prima e durante la gravidanza, mirando a livelli ematici medio-alti, con un massimo di 4000 UI di vitamina D3 al giorno accettabile. Terapie sintomatiche per affaticamento, depressione, spasticità e deambulazione devono essere discusse con il neurologo e l’ostetrico prima della gravidanza, poiché molte di queste comportano rischi fetali associati e devono essere interrotte prima del concepimento. In caso di recidiva durante la gravidanza, si può prendere in considerazione un breve ciclo di corticosteroidi ad alte dosi. Questa strategia è spesso limitata a gravi recidive, specialmente nel primo trimestre poiché non si possono escludere rischi fetali come schisi orofacciale e peso alla nascita ridotto [47] e per il rischio di precipitare il diabete gestazionale. Metilprednisolone o il prednisone è preferito data la minore esposizione fetale rispetto al desametasone o al betametasone. Questo perché il trasferimento placentare di desametasone o betametasone potrebbe provocare effetti sull’utero come la promozione della maturità polmonare fetale, nonché effetti sullo sviluppo neurologico a lungo termine [48]. Per le recidive più gravi che non rispondono agli steroidi ad alte dosi, può essere preso in considerazione lo scambio plasmatico [49].
Sicurezza dei farmaci durante l’allattamento
Mancano le linee guida per l’uso del DMT durante l’allattamento e, in generale, sono necessari ulteriori studi su allattamento e assunzione di DMT, nonché una valutazione della sicurezza a lungo termine nei neonati esposti ai DMT nel latte materno, per comprendere meglio i rischi associati. In generale, diversi fattori influenzano il trasferimento del farmaco nel latte materno, come il peso molecolare, la liposolubilità, il legame proteico, il volume di distribuzione, i meccanismi di trasporto e lo stadio del latte materno (maggiore trasferimento al colostro rispetto al latte maturo [50]. Altri fattori da considerare includono la biodisponibilità orale di un farmaco in un neonato se entra nel latte materno e la potenziale tossicità di un particolare farmaco per il neonato.
Nonostante la comprensione del trasferimento del farmaco basata sulle proprietà del farmaco e sugli studi sull’allattamento animale, sono necessari studi sull’uomo per valutare il trasferimento del farmaco nel latte materno nelle donne trattate. La dose relativa infantile (RID) è una misura del trasferimento del latte materno ed è la percentuale della dose materna consumata attraverso il latte materno in 24 h .Valori RID inferiori al 10% sono generalmente accettabili per l’allattamento al seno, sebbene anche la tossicità del farmaco influenzi la sicurezza durante l’allattamento[51]. Sulla base dei dati attualmente disponibili, i DMT iniettabili e mAb sono probabilmente compatibili con l’allattamento al seno, mentre i DMT orali sono molto probabilmente meno sicuri durante l’allattamento, almeno in teoria, ma i dati sul trasferimento del latte materno non sono disponibili per la maggior parte dei farmaci. Tra gli iniettabili, GA è una grande molecola che suggerisce un trasferimento limitato nel latte materno senza effetti avversi previsti per il bambino, sebbene non ci siano studi sugli animali o sull’uomo sul trasferimento nel latte materno [52]. Anche gli IFN-beta sono molecole grandi, con uno studio sull’uomo che mostra un RID accettabile dello 0,006%[61]. Ciò suggerisce che IFN-beta è compatibile con l’allattamento al seno, e IFN-beta è stato recentemente approvato per l’uso durante l’allattamento dall’EMA[16], e la FDA ha aggiornato i dati sulla bassa presenza di IFN-beta-1a nel latte materno [17,55]. Ci sono prove rassicuranti da una recente revisione sistematica che gli anticorpi monoclonali IgG1 infusi, che sono grandi molecole, si trasferiscano in piccole quantità nel latte materno [55]. Inoltre, anche se ingeriti nel latte, hanno una biodisponibilità orale limitata. Sebbene alcune molecole di IgG non digerite entrino nella circolazione neonatale attraverso il recettore neonatale Fc nei roditori, questo assorbimento orale sembra essere molto più basso nell’uomo [56]. Ad oggi, gli studi non hanno rilevato effetti negativi sulla salute dei neonati allattati al seno da madri trattate con mAb [55,57].
Gli anticorpi monoclonali IgG1 utilizzati per la SM includono ATZ, OCZ e RTX. C’è un basso trasferimento di latte materno di RTX, suggerendo che questo è compatibile con l’allattamento al seno [58]. Inoltre, è stata riportata una normale conta delle cellule B in 5 bambini che hanno ricevuto RTX o OCZ durante l’allattamento [35]. Sono necessari studi sul trasferimento del latte materno per ATZ e OCZ, sebbene si preveda che il trasferimento sia altrettanto basso e che le molecole di IgG1 infuse non entrino nella circolazione neonatale in quantità biologicamente rilevanti. NTZ, una molecola IgG4, potrebbe avere un trasferimento maggiore nel latte materno, con un RID stimato fino al 5,3% [64]. Sebbene vi sia una preoccupazione teorica per gli effetti cumulativi con il dosaggio mensile, uno studio recente non ha trovato prove di accumulo di NTZ nel latte materno dopo un massimo di 4 infusioni e nessuna anemia in 2 neonati esposti solo attraverso il latte materno [35]. Ciò suggerisce che il bambino che allatta al seno non assorbe in modo significativo NTZ. Sfortunatamente, il piccolo peso molecolare dei DMT orali può consentire il trasferimento nel latte materno e la loro biodisponibilità orale aumenta la probabilità di assorbimento se il latte materno viene ingerito dal bambino. Il trasferimento di FGL, SPN e TER nel latte materno è stato dimostrato in studi su animali [18,19,21,25,26], ma non sono stati riportati studi sull’uomo. Al momento, i DMT orali non sono raccomandati e CLAD è specificamente controindicata [22,23] durante l’allattamento. Il metilprednisolone, che è usato sia per prevenire che per trattare le ricadute dopo il parto, viene trasferito nel latte materno [60,61]. Lo studio più ampio ha incluso 9 pazienti trattati per recidiva acuta con 1000 mg ev di metilprednisolone al giorno per 3 giorni e 7 pazienti trattati una volta al mese su base profilattica; RID era 0,71%, che è ben all’interno dell’intervallo accettabile [60].
Trattamento farmacologico post-partum
Esiste preoccupazione per un aumento del rischio di recidive di SM post-partum [4], sebbene questo rischio fosse più basso in una recente coorte di SM con forma meno grave [8]. Nelle donne che non hanno intenzione di allattare o che non possono a causa di fattori materni o neonatali, si raccomanda una rapida ripresa della DMT entro 2-4 settimane dopo il parto. Dato l’effetto protettivo dell’allattamento al seno sulle ricadute della SM, le donne con SM che desiderano allattare dovrebbero essere incoraggiate ad allattare esclusivamente al seno, se possibile, per i primi 6 mesi.. Per le donne con SM più attiva, possono essere prese in considerazione strategie di trattamento aggiuntive, inclusi i DMT, da utilizzare durante l’allattamento al seno per ridurre ulteriormente il rischio di recidiva post-partum. Per queste donne, quando si valuta se riprendere o meno il DMT prima dello svezzamento, i medici e le pazienti dovrebbero considerare il rischio di ricadute post-partum e i potenziali effetti avversi dell’uso di DMT durante l’allattamento al seno del bambino. Per le donne con SM più attiva e più alto rischio di ricadute post-partum, i benefici sia dell’allattamento al seno che dell’uso di DMT iniettabili o mAb possono superare i rischi teorici per il bambino. Allo stesso modo, l’uso di mAb durante l’allattamento al seno è stato raccomandato per le forme NMOSD [39]. Se le recidive si verificano dopo il parto, i corticosteroidi sono il trattamento di prima linea e occasionalmente i corticosteroidi possono essere somministrati anche dopo il parto per prevenire le ricadute con dati di supporto limitati [62]. Il metilprednisolone può essere utilizzato durante l’allattamento poiché il trasferimento nel latte materno è basso [60,61]. Le immunoglobuline endovena (IVIG) non sono un trattamento standard per le recidive della SM e, sebbene controversi, dati recenti non hanno supportato il loro uso nella profilassi contro le ricadute post-partum [63]. Inoltre, i rischi di tromboembolia venosa associati alle IVIG sono particolarmente preoccupanti nel periodo post-partum, quando questo rischio è già elevato.
Conclusioni
Idealmente, la consulenza sulla pianificazione familiare dovrebbe iniziare prima del concepimento per garantire l’attuazione di strategie per proteggere la salute e il benessere della madre, così come quella del feto e infine del neonato. La pianificazione della gravidanza dovrebbe considerare l’attività della malattia materna, il rischio di riattivazione della malattia con l’interruzione della terapia, il rischio di recidiva post-partum e i piani di allattamento al seno. L’allattamento al seno può essere protettivo contro le ricadute post-partum; tuttavia, nelle donne con malattia attiva, deve essere preso in considerazione l’uso concomitante di alcuni DMT. I dati emergenti dimostrano che le terapie con anticorpi iniettabili e monoclonali possono essere prese in considerazione durante l’allattamento.
Source: Fondazione Serono SM
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