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Disturbi cognitivi nella sclerosi multipla: aspetti clinici e neuroradiologici: nuove opportunità terapeutiche

La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria e demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC), caratterizzata da neurodegenerazione più evidente nei fenotipi progressivi. Il deterioramento cognitivo può svilupparsi in modo insidioso e progredire gradualmente. I deficit cognitivi sono associati a un aumentato rischio di futura disabilità neurologica. I neurologi hanno ora a disposizione test sensibili e di facile gestione per la valutazione della velocità di elaborazione cognitiva (VEC) e della memoria. I risultati di questi test sono associati a più parametri di risonanza magnetica (RM), tra cui demielinizzazione cronica della sostanza bianca, alterazioni infiammatorie acute e atrofia della sostanza grigia. Questi test possono essere applicati di routine per lo screening del deterioramento cognitivo, monitorare l’attività della malattia e valutare gli effetti del trattamento.

Profilo cognitivo e fenotipi

I deficit cognitivi possono manifestarsi nelle prime fasi della sclerosi multipla, anche in assenza di altri deficit neurologici [1]. Nella diagnosi del danno cognitivo bisognerebbe tener conto, oltre che di età e istruzione, anche delle comorbilità psichiatriche, degli effetti collaterali dei farmaci e dei sintomi della sclerosi multipla che potrebbero influire negativamente sulle prestazioni cognitive. In due ampi studi, i pazienti sono stati classificati come affetti da compromissione cognitiva se la loro prestazione era compromessa in quattro dei 31 test [2] o in due degli 11 test [3] in una batteria di test neuropsicologici multidominio. In base a questi test standard, la prevalenza del danno cognitivo negli adulti con sclerosi multipla varia dal 34% al 65%, variando in base al contesto di ricerca e al decorso della malattia [4-7]. Come tutti i sintomi della sclerosi multipla, il danno cognitivo è caratterizzato da un’elevata variabilità tra i pazienti. VEC, apprendimento e memoria sono più spesso coinvolti. Meno frequentemente sono riportati anche deficit della funzione esecutiva e dell’elaborazione visuospaziale [2]. Il linguaggio ,la memoria semantica e la capacità di attenzione sono raramente compromessi (circa il 10% dei pazienti) [2,3]. Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che la fluidità semantica è più spesso compromessa di quanto si pensasse in precedenza, specialmente nei pazienti di età superiore a 50 anni [8-9]. Il deterioramento cognitivo si verifica in tutti i fenotipi di sclerosi multipla [4-9]: le stime sono del 30-45% nei pazienti con forma recidivante- remittente (RR) e del 50-75% nei pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SP). La prevalenza nella malattia progressiva primaria (PP) varia notevolmente. Nei pazienti con sindrome radiologicamente isolata i difetti cognitivi possono precedere la comparsa di altri sintomi e neurologici e sono associati a lesioni del SNC alla RM. Nei pazienti con sindrome clinicamente isolata (CIS) o RR i profili neuropsicologici sono simili con un coinvolgimento importante della VEC, mentre nelle forme progressive della malattia sono più comuni la compromissione della memoria e la funzione esecutiva [4,10]. Questi risultati rafforzano l’idea che il deterioramento cognitivo possa essere una manifestazione precoce della malattia [11]. Nel 10% della popolazione malata, non solo la VEC e la memoria, ma anche l’intelligenza verbale possono essere colpite [12]. Numerosi studi [13] hanno notato una diminuzione del quoziente di intelligenza e delle abilità accademiche rispetto ai soggetti sani, suggerendo la necessità di una valutazione neuropsicologica, di un’istruzione speciale o di altri interventi correttivi.

Studi di RM

I primi studi di RM hanno mostrato che l’entità delle anomalie della sostanza bianca in T2 non spiegava completamente la gravità del deterioramento cognitivo nei pazienti con sclerosi multipla [15], poiché tecniche più specifiche come il trasferimento della magnetizzazione, indicavano un danno diffuso al tessuto cerebrale che appariva normale alla RM convenzionale pesata in T1 o T2 [16-19]. Altri miglioramenti nella tecnologia RM hanno fornito la visualizzazione di lesioni corticali [20], fortemente correlate con il declino cognitivo [21]. Delle misure volumetriche, il volume della materia grigia era correlato con le prestazioni cognitive in diversi studi incentrati sulla sostanza grigia (SG) profonda [22], corteccia temporale mesiale [23] e neocorteccia [24]. Il significato clinico del danno a livello profondo delle strutture della SG è stato ulteriormente stabilito studiando l’atrofia [25] e i cambiamenti di diffusività del talamo [26], che erano entrambi correlati indipendentemente con il deterioramento cognitivo. Oltre al talamo e alla SG corticale, il volume [27] e la funzione [28] dell’ippocampo sono alterati nei pazienti con sclerosi multipla e l’ippocampo è una sede tipica per le lesioni demielinizzanti [29]. Oltre al danno strutturale, gli studi si sono sempre più concentrati sulla connettività funzionale di strutture, come il talamo, l’ippocampo e la corteccia cerebrale, mediante l’uso della RM funzionale in stato di riposo. Questi studi hanno rilevato modelli di connettività alterati [30,31] in pazienti con sclerosi multipla che avevano un deterioramento cognitivo. All’inizio della malattia, un aumento della connettività può significare che le risorse neuronali stanno compensando la demielinizzazione e la perdita neuronale. Successivamente, una volta esaurite queste risorse di riserva, la connettività diminuisce e il deterioramento cognitivo è più evidente. Nel complesso, questi studi di RM funzionale indicano che il declino cognitivo è spiegato da una crescente destabilizzazione della fisiologia della rete cerebrale. Se questa destabilizzazione possa essere fermata o meno è un argomento di ricerca attiva. Le lesioni della sostanza bianca e il danno diffuso, così come le lesioni e l’atrofia della SG, insieme portano ai sintomi variabili del deterioramento cognitivo nei pazienti con sclerosi multipla. Tra le misure di RM che sono state studiate, l’atrofia della SG sembra essere il marker più affidabile e i pazienti con danni strutturali più gravi sono a maggior rischio di deterioramento cognitivo futuro [32].

Valutazione cognitiva

I neuropsicologi clinici hanno abbandonato le batterie di test lunghe e complete per i pazienti con sclerosi multipla a favore di test più mirati e sensibili, come il Symbol Digit Modalities Test (SDMT).

Monitoraggio della funzione cognitiva

Molti pazienti con sclerosi multipla hanno un declino cognitivo progressivo dovuto alla neurodegenerazione [34]. Il rallentamento graduale nei test VEC come il SDMT [35] è correlato a una perdita di volume della materia grigia (ad es., atrofia talamica) [36] ed è in parte mitigato dagli effetti della riserva cognitiva [37,38]. Il monitoraggio della disfunzione cognitiva in progressione è, quindi, un obiettivo per lo screening in ambito clinico.

Anche i deficit cognitivi sono un segno dell’attività acuta della malattia. I primi casi clinici e studi osservazionali non controllati [39-42] hanno suggerito che i cambiamenti acuti nella cognizione potrebbero significare una ricaduta. L’attività acuta della malattia può essere identificata dall’enhancement del gadolinio alla RM. Pardini e colleghi [43] hanno studiato retrospettivamente i pazienti sottoposti a SDMT e RM a intervalli di 6 mesi. I pazienti hanno avuto un potenziamento del gadolinio alla RM e sono parzialmente guariti al SDMT dopo follow-up di 6 mesi, suggerendo che il declino del SDMT è un marker significativo di malattia attiva. Alcune ricerche suggeriscono che la memoria diminuisca durante la ricaduta [44,45], sebbene solo il SDMT, che misura la VEC, mostri in modo affidabile una compromissione associata alla ricaduta in tutti gli studi.

Trattamento dei disturbi cognitivi

Generalmente terapie modificanti la malattia (DMD) di prima linea (ad es., interferone beta o glatiramer acetato) hanno dimostrato benefici rispetto al placebo relativamente al tasso di recidiva annualizzato e alla progressione della disabilità, e ancora più efficaci sono le nuove terapie (ad es., ozanimod). Non esistono farmaci approvati per il trattamento dei sintomi cognitivi nei pazienti con sclerosi multipla, sebbene la letteratura sia afflitta da limiti metodologici. In una revisione sistematica [46] la migliore evidenza è stata rilevata per fampiridina, con un singolo studio di classe I che ha mostrato un effetto transitorio sul SDMT [47], sebbene studi di classe inferiore su fampridina abbiano prodotto risultati inconsistenti [48].

Esistono ottime evidenze sugli interventi cognitivi nei pazienti con sclerosi multipla. Gli approcci riparativi si basano su un allenamento ripetitivo per funzioni cognitive mirate (ad es. velocità di elaborazione e memoria di lavoro), spesso tramite attività computerizzate [49] in ambienti clinici o a casa tramite formazione guidata a distanza (teleriabilitazione) [50].Sono stati riportati effetti da lievi a moderati per VEC, funzione esecutiva e memoria. Tuttavia, gli effetti sono diminuiti dopo l’allenamento, suggerendo la necessità di sessioni di richiamo per mantenere l’effetto positivo. Gli approcci riparativi hanno dimostrato che il miglioramento della cognizione (ad es., l’attenzione e la funzione esecutiva) è associato a cambiamenti nell’attivazione cerebrale e nella connettività [51], sollevando la questione se la risposta di un paziente alla riabilitazione cognitiva riparativa sia correlata alle sue capacità di riserva di base. Un lavoro preliminare ha suggerito che questa relazione potrebbe esistere. Il Brain HQ ha mostrato maggiori benefici sul SDMT nei pazienti con sclerosi multipla che avevano un’elevata riserva cognitiva.

Gli approcci compensatori enfatizzano la terapia comportamentale che viene somministrata da un terapeuta per individui o gruppi. La Story Memory Technique modificata, primo approccio compensatorio ad essere pubblicato [52] insegna tramite contesto e immagini, a migliorare la conservazione delle informazioni, fino a 6 mesi dopo il trattamento [52]. Dopo 5 settimane di allenamento, rispetto al placebo, i pazienti con compromissione della memoria hanno ottenuto un miglioramento da moderato a grande. Anche il funzionamento quotidiano auto-riferito e riferito dalla famiglia ha mostrato miglioramenti. Questo effetto del trattamento è stato associato ad una maggiore attivazione cerebrale e connettività funzionale nelle aree associate all’apprendimento e alla memoria [53]. Gli studi suggeriscono che sia l’approccio riparativo che quello compensatorio [54] siano utili anche nel decorso progressivo, sebbene, avendo i pazienti con malattia progressiva meno riserva cognitiva e volume di SG, potrebbero beneficiare meno di un approccio riparativo rispetto ai pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente. Approcci combinati tra riabilitazione cognitiva e altri interventi, come la terapia cognitivo-comportamentale [55], la stimolazione transcranica a corrente continua [56] e l’esercizio aerobico [57],per massimizzare gli effetti, sebbene promettenti, richiedono ulteriori ricerche prima di essere pronti per la pratica clinica. Come singolo intervento, l’esercizio fisico sembrerebbe un approccio praticabile nei pazienti con sclerosi multipla, considerando i benefici cognitivi dell’attività fisica e dell’esercizio negli anziani sani. Le future direzioni per la ricerca sull’esercizio e sulla cognizione dovrebbero includere la valutazione, tramite neuroimaging, degli effetti degli interventi che potrebbero migliorare la cognizione.

Conclusioni

La compromissione cognitiva potrebbe verificarsi in pazienti con sclerosi multipla in assenza di altri segni neurologici o sintomi. La VEC deficitaria insieme ad alterazione dell’apprendimento e memoria sono associati agli elementi patologici fondamentali della sclerosi multipla. Più strettamente legati al deterioramento cognitivo sono l’atrofia regionale della sostanza grigia, l’interruzione della rete neurale e meccanismi compensatori legati alla riserva cognitiva povera, come mostrato dalla RM funzionale. L’accessibilità dei test neuropsicologici è aumentata notevolmente nell’ultimo decennio. Poiché i test diventano più comuni, i deficit cognitivi saranno sempre più apprezzati come un altro segno clinico di attività della malattia acuta o subacuta. Il SDMT è il test neuropsicologico più ampiamente raccomandato grazie alla sua sensibilità, affidabilità e validità predittiva nei pazienti con sclerosi multipla. Il SDMT potrebbe essere un biomarcatore di attività di malattia. Il dibattito continua su terapie farmacologiche sintomatiche, sebbene alcuni studi siano incoraggianti [47]. C’è una letteratura in crescita a sostenere gli effetti dell’allenamento cognitivo nei pazienti con sclerosi multipla. Considerando che l’atrofia della SG e l’interruzione della rete neurale si verificano precocemente nella sclerosi multipla, anche gli interventi per il deterioramento cognitivo dovrebbero essere applicati fin dall’inizio della malattia.

Source: Fondazione Serono SM


Algoritmi terapeutici nella sclerosi multipla

Negli ultimi anni si è assistito a un radicale cambiamento nello scenario terapeutico della sclerosi multipla. Le nuove conoscenze della malattia hanno infatti permesso lo sviluppo di nuovi farmaci, con diversi meccanismi d’azione, maggiore efficacia e diversa sicurezza e tollerabilità. Elementi cardini della gestione terapeutica della sclerosi multipla sono l’avvio di una terapia il più precocemente possibile e il costante monitoraggio clinico e radiologico, attraverso lo studio di risonanza magnetica nucleare (RMN), per valutare efficacia e sicurezza dei trattamenti. Attualmente sono approvati dagli enti regolatori più di 14 farmaci per il trattamento della sclerosi multipla e ciò rende particolarmente complessa la scelta terapeutica e problematica la gestione ottimale dei pazienti.

Di fronte a un panorama terapeutico così ampio e sempre in maggior espansione, il trattamento per la sclerosi multipla mira a diventare sempre più personalizzato e “a misura” del paziente. La scelta terapeutica non coinvolge solo il neurologo ma anche la persona affetta da sclerosi multipla, con i suoi stili di vita, le sue aspettative e le sue aspirazioni. I fattori da considerare quando si decide di avviare un trattamento o di effettuare un cambio di terapia (switching), in caso di assenza di riposta o risposta parziale ai farmaci, sono molteplici:

  • caratteristiche legate alla malattia: quadro clinico, fattori prognostici negativi, attività e gravità della malattia;
  • caratteristiche del paziente: patologie associate, stili e progetti di vita, desiderio di gravidanza, accettazione del rischio correlato all’impiego dei farmaci;
  • caratteristiche del farmaco: meccanismo d’azione, modalità di somministrazione, efficacia, necessità di monitoraggio, sicurezza nel breve e nel lungo termine, tollerabilità, disponibilità e costo.

Tra i fattori prognostici negativi ovvero che predicono un decorso sfavorevole della sclerosi multipla e la comparsa di una disabilità precoce, ritroviamo l’appartenere al sesso maschile, l’esordio polisintomatico (sintomi espressione del contemporaneo interessamento di diverse aree del sistema nervoso, come paresi e disturbi della vista oppure turbe dell’equilibrio, visione doppia e alterazioni della deambulazione), la persistenza di sintomi residui dopo una ricaduta di malattia, la ricorrenza delle riacutizzazioni cliniche in un breve intervallo di tempo e soprattutto la comparsa precoce di turbe motorie, come debolezza di uno o più arti, disturbi vescicali o deficit dell’eloquio.

Anche gli obiettivi che ci si propone con una determinata terapia sono cambiati: mentre prima venivano considerate solamente la prevenzione delle ricadute cliniche e la progressione della disabilità, si tende oggi sempre di più a raggiungere quella condizione di assenza di riacutizzazioni di malattia, assenza di progressione del deficit neurologico (disabilità) e assenza di nuove lesioni allo studio di RMN, che viene definita NEDA (no evidence of disease activity – assenza di attività di malattia).

Diversi possono essere d’altra parte i meccanismi di interazione dei farmaci con il sistema immunitario: si parla di immunomodulazione o immunosoppressione per farmaci che agiscono rispettivamente in maniera selettiva o globale sui complessi meccanismi immunologici che ci difendono dalle aggressioni da batteri, virus o sostanze chimiche ambientali o contribuiscono a mantenere quella tolleranza immunologica verso i propri costituenti dell’organismo (self tolerance), responsabile, in caso di disfunzione, della comparsa di malattie autoimmuni come la sclerosi multipla. A differenza dei farmaci immunomodulanti e immunosoppressivi, che devono essere somministrati cronicamente per raggiungere il controllo della risposta autoimmune e quindi la remissione della malattia, i trattamenti immunoricostituenti invece prevedono un uso limitato nel tempo di farmaci molto potenti, con l’effetto di eliminare in tutto o in parte le cellule del sistema immunitario, al fine di favorire un successivo ripopolamento di cellule nuove, che non aggrediscono il tessuto nervoso e la mielina in particolare, con effetti duraturi nel tempo, anche dopo la sospensione della terapia. Nella scelta dei trattamenti più appropriati, inoltre, un fattore da considerare è costituito dalla sequenza di utilizzo dei vari farmaci (sequencing), che deve tener conto dei possibili effetti tossici delle terapie e soprattutto dei possibili effetti negativi sul sistema immunitario, con effetto cumulativo e responsabili di gravi infezioni come la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) o di un aumento del rischio di sviluppare neoplasie. Al fine di ridurre al minimo i rischi legati alla somministrazione di diversi farmaci in sequenza vengono adottate dal clinico idonee strategie di sospensione temporanea (wash-out) dei famaci, nel cambio da un trattamento all’altro. Dal punto di vista immunologico, infatti, bisogna considerare gli effetti dei vari farmaci sulle varie componenti del sistema immunitario, la durata di questi effetti, la dinamica del ripopolamento delle varie tipologie di cellule immunitarie dopo l’utilizzo di terapie in grado di sopprimere tutte o in parte le cellule del midollo osseo (linfociti, monociti, neutrofili), l’età dei pazienti (con l’avanzare dell’età il sistema immunitario diventa più vulnerabile e meno reattivo) e lo stato d’immunizzazione (ovvero la protezione anticorpale verso la maggior parte dei virus o agenti responsabili di gravi patologie, come per esempio il virus della varicella-zoster o la tubercolosi). In questo modo si riduce il rischio di possibili eventi avversi legati all’uso soprattutto cronico dei diversi trattamenti, al fine di non limitare l’utilizzo futuro di terapie alternative, la possibilità di combinare terapie (combination therapy) o aumentare la sicurezza (safety).

La modalità di approccio alla terapia più comune (approccio a scalare), soprattutto nei pazienti di nuova diagnosi, è quella di iniziare con un farmaco generalmente di tipo immunomodulante, più sicuro, per poi passare successivamente a uno più efficace (trattamenti di seconda e terza linea), in caso di mancata risposta terapeutica. Un approccio alternativo, per lo più indicato nei casi con decorso aggressivo di malattia, prevede l’utilizzo di terapie altamente efficaci ma con maggiori effetti collaterali, per un periodo limitato nel tempo, con benefici sostenuti nel lungo termine. Tale approccio può prevedere anche un mantenimento con una terapia con più elevato livello di sicurezza. Le diverse strategie di trattamento unitamente al diverso profilo di efficacia/sicurezza dei vari farmaci costituiscono strumenti utili per la gestione della terapia della persona affetta da sclerosi multipla, ma il processo decisionale resta comunque estremamente complesso, in particolare su quando e come iniziare il trattamento nei pazienti di nuova diagnosi e, soprattutto, quando attuare un cambio di terapia. I farmaci ad alta efficacia e ridotta sicurezza, di seconda e terza linea, oltre che essere utilizzati sin dall’inizio per quei pazienti che all’esordio della malattia mostrano un profilo di aggressività più evidente, con indicatori prognostici molto sfavorevoli, trovano impiego nei casi di switch terapeutico, nei pazienti che presentano una risposta parziale e non ottimale ai farmaci di prima linea e che hanno un rischio moderato-alto di progressione della disabilità oppure nei pazienti con forma recidivante-remittente di malattia che si avviano verso un progressivo peggioramento delle performance motorie (forma secondaria-progressiva di malattia), con evidenza di nuove lesioni allo studio di RMN; trovano indicazione anche nei pazienti recidivanti-remittenti che non hanno risposto a un farmaco di II o III linea differente e nelle forme progressive di malattia con evidenza ancora di ricadute di malattia o comparsa di ulteriori lesioni in RMN.

Conclusioni

Nonostante negli ultimi anni si sia registrata una forte accelerazione della ricerca sui meccanismi di sviluppo della sclerosi multipla, al punto di poter disporre oggi di un’ampia disponibilità di terapie innovative e di tante altre in fase avanzata di sperimentazione, l’ottimizzazione del percorso diagnostico e terapeutico delle persone affette dalla malattia rimane comunque un elemento chiave per poter ottenere il miglioramento della progressione della patologia, il miglioramento della qualità della vita dei pazienti e una gestione appropriata delle risorse del Sistema Sanitario Nazionale. Un modello di gestione che preveda la presa in carico della persona affetta da sclerosi multipla e l’intervento di diverse figure specialistiche (neurologi, infermieri, psicologi, terapisti della riabilitazione), in un’organizzazione strutturata di tipo multidisciplinare, contribuisce certamente al miglioramento della qualità della vita dei pazienti e dei familiari e favorisce la riduzione dei costi globali di gestione della malattia, in modo da sostenere l’innovazione terapeutica futura.

Consigli pratici

La sclerosi multipla rappresenta l’esempio paradigmatico di malattia complessa, per gli aspetti clinici e fisiopatologici. È caratterizzata da ricadute cliniche di malattia con esordio acuto e fasi di progressione cronica verso gradi di disabilità differenti da paziente a paziente. Nella gestione di questa malattia è importante definire, nei singoli casi, il momento più opportuno (timing) per iniziare o cambiare terapia Nella scelta terapeutica è importante una forte motivazione da parte della persona affetta da sclerosi multipla, derivante sia dalle evidenze cliniche che il neurologo avrà cura di esporre in maniera adeguata ed esaustiva sia dalla condivisione con lo stesso dell’intero percorso di cura, al fine di raggiungere una piena aderenza terapeutica.

Source: Fondazione Serono SM