Articoli

La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria a carattere neurodegenerativo del sistema nervoso centrale (SNC), che colpisce principalmente i giovani adulti. La sua esatta eziologia rimane sconosciuta, ma è ampiamente accettato che individui geneticamente predisposti sviluppino la sclerosi multipla a seguito di esposizione a fattori ambientali non meglio identificati. I processi fisiopatologici che sottendono allo sviluppo della malattia si caratterizzano per una rottura della tolleranza immunitaria nei confronti di epitopi della mielina e di antigeni neuronali e per una disfunzione della barriera emato-encefalica su base infiammatoria. La maggior parte dei pazienti con sclerosi multipla inizialmente presenta una forma di malattia a carattere remittente-recidivante (RRMS), che successivamente può evolvere in una fase progressiva secondaria (SPMS). Esiste inoltre una forma di sclerosi multipla progressiva primaria (PPMS), nella quale la fase recidiva è assente e la malattia si caratterizza ab origine per una progressiva perdita di funzioni neurologiche. Nel corso della malattia possono verificarsi processi riparativi e di compenso, che presentano tuttavia un elevato tasso variabilità tra pazienti.

In relazione alla disseminazione spaziotemporale di lesioni patologiche nel SNC le manifestazioni cliniche di sclerosi multipla comprendono disturbi sensoriali e visivi, affaticamento, dolore, disturbi dell’umore, deficit cognitivi e motori. Questi ultimi sono molto comuni e altamente invalidanti: l’80% dei pazienti affetti da sclerosi multipla presenta infatti problemi di deambulazione e mobilità, il 75% soffre di disturbi dell’equilibrio e il 76% segnala disabilità relative alla destrezza manuale. Le disfunzioni motorie in corso di sclerosi multipla possono presentare quadri clinici variabili, che comprendono, a seconda della localizzazione di malattia, quadri di emiparesi o monoparesi, fino a paraparesi o tetraparesi progressivamente ingravescenti, tipiche delle forme progressive.

In generale, l’85% della popolazione affetta da sclerosi multipla presenta disturbi della deambulazione percepita come il fattore più critico nello spettro di invalidità legato alla malattia, con importanti ricadute sulla qualità della vita. L’instabilità posturale durante la marcia aumenta nel singolo individuo la probabilità di subire una caduta, spesso causata da un’andatura cauta che, nel tentativo di aumentare il controllo generale del movimento può paradossalmente condurre a una perdita del controllo posturale. Le cadute sono associate a un significativo stress fisico e psicologico e a un’elevata morbilità sociale nei pazienti con sclerosi multipla.

Nelle forme progressive di malattia, le disfunzioni motorie dominano il quadro clinico rispetto alla restante sintomatologia, e in generale si caratterizzano per aspetti fisiopatologici non del tutto noti. Sebbene venga spesso enfatizzata l’importanza della quantità di lesioni in corso di sclerosi multipla, non è possibile stabilire una precisa correlazione tra il numero di aree demielinizzanti presenti in risonanza magnetica (MRI) e la progressione di malattia, ponendo le basi del paradosso clinico-radiologico. I pazienti con sclerosi multipla progressiva presentano solitamente un peggioramento insidioso della deambulazione dovuto all’ alterazione del motoneurone superiore che spesso coinvolge il midollo spinale o il tratto corticospinale rostrale ed è plausibile che lesioni focali demielinizzanti localizzate in aree clinicamente eloquenti possano contribuire in modo sproporzionato alla progressione motoria di patologia. È noto inoltre come possano esistere casi di sclerosi multipla progressiva associati a ridotto carico lesionale in risonanza magnetica, o addirittura a singole lesioni causa di progressiva compromissione motoria. Un ruolo chiave è giocato della neuroinfiammazione cronica, che mediante citochine proinfiammatorie perpetua l’eccitotossicità e la disregolazione dei normali meccanismi che sottendono all’omeostasi dei meccanismi di plasticità sinaptica.

I farmaci che modificano il decorso di malattia limitano l’infiammazione del SNC e riducono il tasso di recidive, non essendo tuttavia in grado di prevenire appieno la progressione della malattia e la disabilità. I recenti progressi nella ricerca clinica e di base hanno mostrato in realtà come a livello della corteccia motoria possano instaurarsi meccanismi di compenso atti a prevenire la perdita di abilità motorie, promuovendo il recupero e la riorganizzazione funzionale. La rielaborazione dello schema motorio che ha luogo a seguito del danno tessutale tipico della sclerosi multipla dipende dal grado di riserva funzionale che caratterizza ciascun paziente. Su tale principio si basano le moderne metodiche di neuroriabilitazione, tra cui è importante annoverare la Costraint-Induced Movement Therapy (CIMT), la robotica e la realtà virtuale, approcci che offrono un alto potenziale e che sempre più emergono nella pratica clinica. Un’altra promettente strategia per migliorare il recupero motorio è la stimolazione cerebrale non invasiva, che abbinata alla terapia farmacologica e all’intervento fisioterapico rappresenta uno tra gli interventi più efficaci per ristabilire un decremento degli indici di disabilità nei pazienti con sclerosi multipla e deficit motori.

Diego Centonze – Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università Tor Vergata, Roma, Unità di Neurologia, IRCCS Neuromed, Pozzilli (IS)

Bibliografia di riferimento

• Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Curr Opin Neurol 2002;15:239-45.
• Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK, et al. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis. Nat Genet 2013;45:1353-60.
• Comber L, Galvin R, Coote S. The causes, context and consequences of falls in people with multiple sclerosis: preliminary results from an Irish crosssectional study. Int J MS Care 2015;17:9-10.
• Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008;372:1502-17.
• Coote S, Hogan N, Franklin S. Falls in people with multiple sclerosis who use a walking aid: prevalence, factors, and effect of strength and balance interventions. Arch Phys Med Rehabil 2013;94:616-21.
• Dendrou CA, Fugger L, Friese MA. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol 2015;15:545-58.
• Feinstein A, Freeman J, Lo AC. Treatment of progressive multiple sclerosis: what works, what does not, and what is needed. Lancet Neurol 2015;14:194-20.
• Gianni C, Prosperini L, Jonsdottir J, et al. A systematic review of factors associated with accidental falls in people with multiple sclerosis: a metanalytic approach. Clin Rehabil 2014;28 704–16.
• Gourraud PA, Harbo HF, Hauser S, et al. (2012). The genetics of multiple sclerosis: an up-to-date review. Immunol Rev 2012;248: 87-103.
• Gunn H, Creanor S, Haas B, et al. Frequency, Characteristics, and Consequences of Falls in Multiple Sclerosis: Findings From a Cohort Study. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2014;95:538-45.
• Heesen C, Boehm J, Reich C, et al. Patient perception of bodily functions in multiple sclerosis: gait and visual function are the most valuable. Mult Scler 2008;14:988-91.
• Horak FB. Postural orientation and equilibrium: what do we need to know about neural control of balance to prevent falls. Age Ageing 2006;35:ii7-ii11.
• Johansson S, Ytterberg C, Claesson IM, et al. (2007) High concurrent presence of disability in multiple sclerosis. Associations with perceived health. J Neurol 2007;254:767-73.
• Keegan BM, Kaufmann TJ, Weinshenker BG, et al. Progressive solitary sclerosis: Gradual motor impairment from a single CNS demyelinating lesion. Neurology 2016;87:1713-9.
• Larocca NG. Impact of walking impairment in multiple sclerosis: perspectives of patients and care partners. Patient. 2011;4(3):18989ct.
• Liew SL, Santarnecchi E, Buch ER, Cohen LG. Non-invasive brain stimulation in neurorehabilitation: local and distant effects for motor recovery. Front Hum Neurosci 2014;8:378.
• Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol 2015;14:183-93.
• Mandolesi G, Gentile A, Musella A., et al. Synaptopathy connects inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2015;11:711-24.
• Matsuda PN, Shumway-Cook A, Bamer AM, et al. Falls in multiple sclerosis. Pm R 2011;3:624–32.
• Matsuda PN, Shumway-Cook A, Ciol MA, et al. Understanding falls in multiple sclerosis: association of mobility status, concerns about falling, and accumulated impairments. Phys Ther 2012;92:407–15.
• Olsson T, Barcellos LF, Alfredsson L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2017;13, 25–36.
• Peterson EW, Cho CC, von Koch L, Finlayson ML. Injurious falls among middle aged and older adults with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2008;89:1031-7.
• Schmalstieg WF, Keegan BM, Weinshenker BG. Solitary sclerosis: Progressive myelopathy from solitary demyelinating lesion. Neurology 2012; 78: 540-4.
• Straudi S, Basaglia N. Neuroplasticity-based technologies and interventions for restoring motor functions in multiple sclerosis. Adv Exp Med Biol 2017;958:171-85.
• Tomassini V, Johansen-Berg H, Leonardi L, et al (2011). Preservation of motor skill learning in patients with multiple sclerosis. Mult Scler 2011;17:103-15.
• van Emmerik REA, Jones SL, Busa MA, et al. Enhancing postural stability and adaptability in multiple sclerosis. In: Levin MF (ed.). Progress in motor control: skill learning, performance, health, and injury. Springer 2014, p. 251-76.

Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla e la sclerosi laterale amiotrofica sono due malattie neurologiche che condividono il termine “sclerosi” nel nome, ma non hanno quasi niente in comune, a cominciare dalle parti del sistema nervoso che vengono danneggiate, fino alle cause e alle cure. Per fare chiarezza sulle differenze fra le due patologie si riportano di seguito le loro caratteristiche principali.

Definizione

La sclerosi multipla è caratterizzata da danni che si possono localizzare in qualsiasi area del sistema nervoso centrale e consistono nella perdita della guaina mielinica che ricopre le fibre nervose. Per questo motivo la sclerosi multipla viene definita come malattia demielinizzante. Nella sclerosi laterale amiotrofica, comunemente abbreviata in SLA, il danno si localizza ai motoneuroni, vale a dire a cellule localizzate nel midollo spinale, che inviano stimoli alla periferia che modulano i movimenti.

Diffusione

Una differenza rilevante è che la sclerosi laterale amiotrofica è classificata come malattia rara e la sclerosi multipla no. Tale classificazione trova riscontro nelle cifre comunicate dalle rispettive  associazioni di malati: secondo una stima dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla, nel 2014, in Italia c’erano 75.000 persone affette dalla malattia e secondo l’Associazione Italiana Sclerosi Laterale Amiotrofica, quelle con la SLA sono circa 6.000. Coerenti con questi numeri sono anche le prevalenze: dati italiani indicano valori di frequenza della sclerosi multipla che vanno da 94 casi su 100.000 in una casistica siciliana a 224 su 100.000 in Sardegna. Per quanto riguarda la sclerosi laterale amiotrofica, nei Paesi occidentali la sua prevalenza stimata è di circa 10 casi su 100.000.

Cause

Fra i pochi aspetti in comune fra la due malattie, c’è che nessuna delle due ha una causa ben definita. Per tutte e due le patologie esiste una predisposizione genetica, che però per la sclerosi laterale amiotrofica ha un peso maggiore, anche se l’elevatissimo numero di geni coinvolti rende difficile la definizione delle relazioni fra mutazioni genetiche e sviluppo della patologia. Inoltre, per tutte e due le malattie sono stati proposti fattori predisponenti, come pregresse infezioni virali per la sclerosi multipla o il contatto con i diserbanti per la sclerosi laterale amiotrofica.

Meccanismi di danno

La sclerosi multipla è una malattia autoimmunitaria della quale sono stati individuati in dettaglio i meccanismi che portano dall’infiammazione alla demielinizzazione.  Nella sclerosi laterale amiotrofica uno dei più importanti meccanismi fisiopatologici consiste nell’accumulo, all’interno dei motoneuroni, di proteine che li danneggiano. A monte di questo problema ci sarebbe un difetto di smaltimento delle molecole, che sarebbe dovuto anche a un accumulo di radicali liberi. Nella sclerosi laterale amiotrofica sono stati individuati anche processi infiammatori, che però non si sa se siano causa o conseguenza delle alterazioni a carico dei motoneuroni. Infine, si è osservato che, fra i meccanismi che danneggiano i motoneuroni c’è l’accumulo di glutammato. L’eccesso di radicali liberi è stato identificato come componente dei processi di danno anche nella sclerosi multipla, ma si può concludere che i meccanismi che portano alle alterazioni caratteristiche delle due malattie sono molto diversi.

Segni e sintomi

Dato che sclerosi multipla e sclerosi laterale amiotrofica danneggiano strutture diverse del sistema nervoso centrale, anche le manifestazioni che esse provocano tendono a differenziarsi. Nella sclerosi laterale amiotrofica prevalgono problemi di movimento delle braccia o delle gambe e nella sclerosi multipla i sintomi a carico degli arti si associano a quelli centrali come l’alterazione delle funzioni cognitive. Se è vero che alcuni sintomi, come la spasticità e l’atrofia dei muscoli, si possono presentare in ambedue le patologie, la loro gravità, l’evoluzione e lo sviluppo della disabilità che ne consegue sono diversi. Inoltre, le forme più frequenti di sclerosi multipla, come quella recidivante remittente e la Sindrome Clinicamente Isolata, alternano fasi con sintomi ad altre con remissione anche completa delle manifestazioni. L’andamento della sclerosi laterale amiotrofica è invece più progressivo.

Diagnosi

Come per la maggior parte delle malattie, i percorsi diagnostici di sclerosi multipla e di sclerosi laterale amiotrofica iniziano dai sintomi e dai segni. Per la conferma diagnostica si ricorre invece a esami diversi: la risonanza magnetica per la sclerosi multipla e l’elettromiografia, vale a dire l’esame che verifica la trasmissione degli stimoli nervosi ai muscoli, per la sclerosi laterale amiotrofica. In quest’ultimamalattia la risonanza magnetica si usa, ma più per la diagnosi differenziale o, ricorrendo a tecnologie evolute come la rappresentazione del tensore della diffusione, per scopi di ricerca.    

Cure

Nella sclerosi multipla si usano due approcci principali, quello mirato a contrastare i sintomi in occasione delle recidive e quello dei trattamenti modificanti la malattia, per rallentarne l’evoluzione e prevenire il peggioramento della disabilità. Negli ultimi decenni le soluzioni terapeutiche sono aumentate e oggi le forme recidivanti remittenti si riescono a gestire con trattamenti personalizzati. Meno facile è la cura delle forme progressive, per le quali più di recente sono stati individuati alcuni approcci che possono risultare efficaci. Nella sclerosi laterale amiotrofica la maggior parte dei trattamenti è mirata a controllare i sintomi, con un approccio ampiamente multidisciplinare. Fra le priorità c’è quella di compensare l’insufficienza respiratoria dovuta alla debolezza del diaframma e dei muscoli intercostali. Fra gli altri problemi rilevanti da affrontare c’è quello della disfagia, che limita la capacità dei malati di alimentarsi. Il riluzolo, introdotto negli ultimi anni, contrasta l’effetto del glutammato e, in alcuni studi, ha migliorato sensibilmente la sopravvivenza. L’edaravone agisce riducendo lo stress ossidativo e si è dimostrato efficace, in una specifica popolazione, nelle fasi precoci della malattia. In conclusione, a oggi le soluzioni terapeutiche per la sclerosi multipla sono sicuramente più numerose e più efficaci di quelle disponibili per la sclerosi laterale amiotrofica, nella quale l’impiego di molecole in grado di modificare l’andamento della malattia è appena all’inizio.           

Tommaso Sacco

Fonti

• https://www.fondazioneserono.org/sezione/sclerosi-multipla/
• https://www.fondazioneserono.org/sezione/malattie-rare/patologie-malattie-rare/sclerosi-laterale-amiotrofica-malattie-rare/

Source: Fondazione Serono SM

Uno studio eseguito in Gran Bretagna ha valutato le preferenze, relative ai trattamenti, delle donne con sclerosi multipla recidivante remittente che potrebbero, in prospettiva, desiderare un concepimento. I risultati hanno indicato che esse tendono a preferire, in generale,  trattamenti che impattano meno sulla funzione riproduttiva, anche a prescindere dall’obiettivo gravidanza.

La sclerosi multipla recidivante remittente è una malattia caratterizzata da recidive, con fasi di perdita di alcune funzioni seguite da un recupero parziale o totale delle funzioni stesse, che può comportare lo sviluppo, in tempi variabili, di una disabilità permanente. Si dispone di diversi farmaci modificanti la malattia, che contribuiscono a ridurre le recidive e a rallentare l’evoluzione della patologia. La maggior parte di essi è controindicata, sia nel periodo in cui si cerca di concepire, sia durante la gravidanza. Alcuni trattamenti devono essere sospesi un certo tempo prima di iniziare la ricerca del concepimento. Nonostante trequarti dei malati di sclerosi multipla recidivante remittente siano di sesso femminile, si sa poco di come e quanto le preferenze delle donne affette dalla malattia siano influenzate dai problemi che i trattamenti possono creare a carico della funzione riproduttiva. Per questo motivo, Webb e colleghi hanno eseguito uno studio mirato a verificare le preferenze delle donne con sclerosi multipla recidivante remittente che desiderano avere un figlio, in termini di cure. È stato impiegato un metodo denominato in inglese Discrete Choice Experiment, traducibile in italiano Esperimento a Scelta Discreta. Le partecipanti hanno scelto fra due modelli ipotetici di farmaci modificanti la malattia con caratteristiche diverse e potevano anche scegliere, come soluzione, il non trattamento. Le caratteristiche erano state stabilite sulla base dei risultati di interviste e di gruppi di lavoro con malati di sclerosi multipla recidivante remittente e con operatori sanitari specializzati. Sono state eseguite anche revisioni della letteratura, sempre per individuare aspetti attribuibili ai prodotti, e sono stati considerati i problemi che i farmaci avrebbero potuto creare, riguardo a: gravidanza, interruzione della loro assunzione una volta ottenuta un gravidanza o allattamento. In ciascuna procedura di Esperimento a Scelta Discreta si è chiesto alle partecipanti di esprimere le loro preferenze rispetto ai seguenti tre scenari ipotetici: cosa preferirei oggi (che non cerco il concepimento e non sono incinta), cosa sceglierei se cercassi il concepimento e cosa preferirei se fossi incinta. Con appositi metodi statistici sono state analizzate le risposte registrate. Tutte le 60 donne che hanno partecipato all’indagine erano affette da sclerosi multipla recidivante remittente, avrebbero potuto valutare, in prospettiva, un concepimento e sono state scelte in quanto presenti nel registro britannico dei malati di sclerosi multipla. Ha espresso la preferenza per il non-trattamento il 12.6% relativamente allo scenario “cosa farei adesso”, il 37.6% per lo scenario “provo a concepire” e il 60.3% per lo scenario “sono incinta” (p<0.001). Questo andamento corrisponde ai risultati ottenuti con modelli che hanno incluso il non-trattamento come costante specifica per l’alternativa, in maniera da individuare le differenze fra l’assumere e il non assumere un farmaco modificante la malattia, a prescindere dalle caratteristiche del prodotto. Inoltre, le partecipanti hanno dato la priorità, nella scelta del farmaco, alla riduzione del rischio di comparsa di problemi per la gravidanza, rispetto alla prevenzione delle recidive e al rallentamento della progressione della malattia. Tali priorità sono state confermate, sia nello scenario della ricerca del concepimento, che in quello della gravidanza già conseguita. In particolare, riferendosi alla fase di ricerca del concepimento, le donne hanno mostrato di preferire farmaci che sono eliminati dall’organismo in tempi più brevi, dopo che se ne è interrotta l’assunzione.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che le donne con sclerosi multipla recidivante remittente che desiderano avere un figlio preferiscono farmaci che interferiscono meno con la funzione riproduttiva. Tale preferenza vale anche a prescindere dal desiderio del concepimento. Infatti, l’interferenza maggiore o minore sulla funzione riproduttiva influenza la scelta del farmaco modificante la malattia, non solo riguardo alla gravidanza in sé, ma, più in generale, in relazione alle circostanze di vita nelle quali si operano le scelte.     

Tommaso Sacco

Fonte: The Impact of Reproductive Issues on Preferences of Women With Relapsing Multiple Sclerosis for Disease-Modifying Treatments; The Patient, 2020 Jun 25.                         

Source: Fondazione Serono SM

I risultati di uno studio pubblicati sulla prestigiosa rivista JAMA Neurology (Journal of American Medical Association: Giornale dell’Associazione Medica Americana Neurologia) avrebbero indicato effetti positivi di un parassita intestinale nei malati di sclerosi multipla. Un editoriale a commento dell’articolo ha concluso che “i vermi dovrebbero semplicemente rimanere nel fango”.

L’Ancylostoma è un parassita che, almeno con alcune sue specie, può provocare malattie nell’organismo umano. In particolare, l’Ancylostoma duodenale e il Necator americanus hanno cicli vitali simili, che si sviluppano in questo modo: le uova eliminate con le feci si schiudono in uno e due giorni, se vengono depositate in un ambiente caldo e umido, e liberano larve che evolvono in una forma che può sopravvivere per tre-quattro settimane. Tali larve penetrano attraverso la pelle nell’organismo umano quando una persona si trova a camminare a piedi nudi su un terreno infestato o vi entra in contatto in altro modo. Dalla pelle, le larve raggiungono i polmoni con il sangue e, dagli alveoli, risalgono i bronchi fino all’epiglottide, la “valvola” che devia il cibo dalla bocca verso l’esofago. Dall’epiglottide entrano nell’esofago e, una volta arrivate nell’intestino tenue, le larve maturano in Ancylostomi adulti e aderiscono alla parete con appositi “dentini”. La manifestazione più tipica dell’infestazione intestinale è l’anemia, la gravità della quale dipende dal numero dei parassiti e dalla quantità di ferro assorbito con la dieta, ma infestazioni gravi determinano ritardi nell’accrescimento nei bambini e alterazione delle funzioni cognitive. Altre specie di Ancylostoma hanno come ospiti primari cani e gatti, ma possono completare il loro ciclo vitale nell’organismo umano. L’infestazione da Ancylostoma nell’uomo si cura con farmaci denominati antielmintici. L’articolo pubblicato su JAMA Neurology è stato eseguito da ricercatori britannici e rumeni in 71 malati di sclerosi multipla recidivante remittente, dei quali la metà ha ricevuto il placebo e l’altra metà 25 larve ciascuno di Necator Americanus. Queste sono state applicate alla pelle mediante un cerotto, per simulare il normale meccanismo dell’infezione. Per verificare l’effetto dell’infestazione da parte dell’Ancylostoma, sono state eseguite risonanze magnetiche mensili dal terzo al nono mese dall’inizio dello studio. La variabile principale stabilita per verificare l’efficacia è stata il numero di nuove lesioni o l’ampliamento di quelle già presenti, rilevate con la risonanza magnetica, al nono mese. Per tale variabile non si è osservata nessuna differenza fra i malati che avevano ricevuto l’Ancylostoma e quelli del gruppo placebo. Nonostante questo risultato negativo, Tanasescu e colleghi hanno suggerito un possibile vantaggio della infestazione con il parassita in termini di sviluppo di nuove lesioni, in quanto poco più della metà dei soggetti trattati con l’Ancylostoma non ne avevano. Un’altra variabile che ha mostrato un andamento diverso nei due gruppi è stata la percentuale di linfociti T regolatori, rispetto al totale dei linfociti CD4+, nel sangue periferico. Questa percentuale è significativamente aumentata nel gruppo trattato con il parassita ed è diminuita in quello del placebo. Secondo gli autori della ricerca, l’andamento di tale variabile conferma un’interazione positiva fra il Necator Americanus e il sistema immunitario. Infine, si sono osservate 5 recidive (14.3%) nel gruppo del parassita e 11 (30.6%) in quello del placebo. Cris S. Constantinescu, uno dei ricercatori, ha sottolineato, in un’intervista alla testata scientifica internet MedScape, la sicurezza di questo approccio. A suo parere, il fatto che chi vive in Africa possa essere infestato da mille o più larve, con importanti conseguenze su accrescimento e funzioni cognitive, non significa che la somministrazione di 25 larve esponga a dei rischi. Inoltre, la modalità di trasmissione del parassita fa sì che, con le abitudini diffuse nei Paesi più sviluppati, esso non passi da una persona all’altra. Comunque, ai soggetti del gruppo trattato con il parassita i ricercatori hanno somministrato un prodotto per eliminarlo alla fine della ricerca, ma tale procedura non era obbligatoria. Le conclusioni molto ottimistiche di Tanasescu e colleghi vengono messe in dubbio da Daniel Ontaneda, specialista statunitense della sclerosi multipla, in un editoriale pubblicato sullo stesso numero di JAMA Neurology. Ha scritto infatti Ontaneda che i dati relativi alle modificazioni a carico del sistema immunitario sono interessanti ma ha aggiunto che non possono essere tradotte in evidenze di efficacia clinica. Con il linguaggio equilibrato che si addice a un editorialista di una rivista di questo livello, Ontaneda ha sottolineato che, anche se il trattamento con il Necator americanus è risultato sicuro, la sua efficacia è stata modesta e tale da non indicarlo come unica cura per la sclerosi multipla. D’altra parte, difficilmente potrebbe essere associato ad altri trattamenti in quanto l’effetto sul sistema immunitario di questi ultimi espone al rischio di un’infestazione patologica da parte del parassita. La conclusione alla quale è giunto l’editorialista è che se l’ipotesi dell’eccessiva igiene come causa di malattie autoimmuni va considerata nello studiare tali patologie, in termini di soluzioni curative “i vermi dovrebbero semplicemente rimanere nel fango”.

Al di là dell’argomento specifico, l’analisi dell’articolo sulla valutazione dell’efficacia del Necator americanus e dell’editoriale di commento offre spunti interessanti. Da una parte può sembrare strano che una rivista come JAMA Neurology dia spazio ai risultati di una ricerca che ha diversi limiti, primo fra tutti quello di enfatizzare evidenze raccolte su poche decine di malati e interpretate con una certa sovrastima dei dati ottenuti. D’altra parte, l’argomento era nuovo e JAMA Neurology aveva interesse a proporlo per prima. Per bilanciare la pubblicazione di un articolo che presenta limiti sotto diversi punti di vista, la testata ha proposto un editoriale di commento che, seppure diplomaticamente, ha smontato il valore dei risultati dello studio.

Sarà interessante vedere se e come le informazioni riportate da JAMA Neurology saranno riprese da altri mezzi di comunicazione. Certamente, quelli che vorranno “fare notizia” riferiranno che la sclerosi multipla si può curare con un parassita, tralasciando che il valore di tali dati è stato già ridimensionato. Nella storia della sclerosi multipla non è la prima volta che si propongono cure “alternative”, basate su evidenze inadeguate, che poi si dimostrano infondate. per questo è importante il modo in cui questi argomenti vengono presentati.

Tommaso Sacco

Fonti

• Hookworm Treatment for Relapsing Multiple Sclerosis; Jama Neurology, June 15 2020
• Keep the Worms in the Mud; Jama Neurology, June 15, 2020
• Medscape
• Manuale MSD

Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria immuno-mediata del sistema nervoso centrale (SNC) che colpisce principalmente la guaina mielinica, cui sovente si accompagna un contemporaneo processo di sinaptopatia fin dalle fasi più precoci della malattia. Da un punto di vista fisiopatologico, è ormai noto come le citochine proinfiammatorie influenzino direttamente tali processi, comportando un’inevitabile alterazione del fisiologico funzionamento dei meccanismi di long-term potentiation (LTP) e long-term depression (LTD), sia in corso di sclerosi multipla che nei suoi modelli sperimentali, come l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE). In entrambe le condizioni, infatti, è stato dimostrato un radicale sovvertimento della plasticità sinaptica, con ricadute sul recupero clinico dopo una recidiva e un’influenza diretta sul decorso della malattia [1].

Nonostante le terapie farmacologiche sintomatiche abbiano apportato indiscussi benefici nel controllo delle manifestazioni cliniche di malattia [2], il loro uso a oggi è limitato dai possibili effetti collaterali. Inoltre, molti comuni sintomi disabilitanti, come spasticità, dolore, depressione e i deficit cognitivi non sono completamente controllati dal solo trattamento farmacologico. Pertanto si sono resi necessari nuovi approcci nei pazienti con sclerosi multipla, specialmente nelle fasi progressive, condizione in cui è impossibile il pieno recupero e gli obiettivi si focalizzano sul raggiungimento del minor grado di disabilità possibile, fisica, cognitiva e mentale. È possibile oggi perseguire tali obiettivi terapeutici anche mediante le metodiche di stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS), metodiche relativamente innovative atte a modulare l’eccitabilità corticale in modo tale da fornire trattamenti sintomatici in una vasta gamma di manifestazioni neurologiche e psichiatriche della malattia [3,4]. Tra queste, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) e la stimolazione transcranica diretta (tDCS) sono state con successo applicate nel campo della neuroriabilitazione, con l’interesse specifico di migliorare la disfunzionalità dei pazienti con sclerosi multipla. La logica alla base dell’utilizzo della NIBS in corso di sclerosi multipla è quella di potenziare o inibire specifiche vie sinaptiche coinvolte nel mantenimento dei disturbi e, in modo tale, favorire il recupero dei deficit.

All’esordio della malattia, i pazienti con sclerosi multipla mostrano la medesima plasticità adattiva compensatoria a rapida insorgenza presente nei soggetti sani, responsabile del recupero sul piano clinico [5]. Tuttavia, la plasticità neuronale diminuisce con l’età e con la durata della malattia, divenendo patologicamente alterata nelle fasi più avanzate [6]. Pertanto, questi risultati hanno reso la modulazione di plasticità neuronale, come potenziamento a lungo termine (LTP) o depressione (LTD) della trasmissione sinaptica attraverso NIBS, il fulcro di una riabilitazione personalizzata.

Le alterazioni della trasmissione sinaptica e della plasticità indotte dall’infiammazione sono state studiate in vitro e anche nella sclerosi multipla umana, mediante tecniche di stimolazione magnetica transcranica (TMS). Essa si realizza nella pratica clinica mediante l’applicazione di un coil magnetico sullo scalpo del paziente attraverso il quale è possibile indurre uno stato di eccitazione transitoria di aree specifiche della corteccia cerebrale.

La registrazione di potenziali motori evocati (MEP) ottenuti con TMS può essere utilizzata per misurare l’eccitabilità della corteccia motoria umana e l’integrità funzionale del tratto corticospinale e delle fibre callosali [7-9]. Date queste proprietà, la TMS è stato applicata nel contesto della sclerosi multipla inizialmente a scopo diagnostico [10] e solo successivamente a scopo anche terapeutico. La plasticità corticale, nella fattispecie sottoforma di LTP e LTD, può essere infatti indotta in modo sicuro e non invasivo nell’uomo mediante specifici protocolli di stimolazione con TMS, che comprendono impulsi intermittenti (iTBS) e continui di theta-burst (cTBS). Tali protocolli sono stati sviluppati nel tentativo di imitare l’attività fisiologica dei neuroni dell’ippocampo durante gli episodi di apprendimento [11,12].. Sia la LTP che la LTD sono alterate nei pazienti con sclerosi multipla, fornendo un substrato sinaptico plausibile dei deficit cognitivi frequentemente associati a questo disturbo [13].

Nel corso degli anni, è stato possibile effettuare studi che analizzassero in termini multiparametrici l’efficacia delle tecniche di stimolazione cerebrale non invasiva nel trattamento dei sintomi in corso di sclerosi multipla e le loro potenzialità in termini diagnostici mediante un confronto diretto tra tali metodiche e quelle standardizzate nella pratica clinica comune, tra cui la risonanza magnetica, l’esame del liquor cefalorachidiano (CSF) e l’elettroencefalografia.

Nella sclerosi multipla, le lesioni che presentano potenziamento post-contrastografico gadolinio positive (Gd +), tendono ad essere associate a una corrispondente risposta infiammatoria. È stato riscontrato come nei pazienti con sclerosi multipla stratificati per assenza o presenza di lesioni infiammatorie acute, si riscontrino livelli liquorali di beta amiloide 1-42 (Aβ1-42) più bassi nei pazienti con lesioni Gd + rispetto ai pazienti con solo lesioni Gd-. È stata anche trovata una sorprendente correlazione tra i livelli di Aβ1-42 liquorali e l’ampiezza di LTP valutata dall’ìTBS, indicando che l’Aβ è un potente regolatore della plasticità sinaptica non solo negli animali, ma anche nel SNC dei pazienti affetti da sclerosi multipla [14]. Lo stesso studio ha anche identificato l’esistenza di una chiara correlazione tra i deficit cognitivi e l’ampiezza della LTP corticale del pazienti con sclerosi multipla, suggerendo pertanto che l’impiego delle metodiche di TMS possa rappresentare un valido presidio per il trattamento dei deficit cognitivi, proprio sfruttando la capacità di tale metodica di aumentare la plasticità sinaptica corticale [14] .

Una nuova frontiera nell’utilizzo clinico delle NIBS si base sull’accoppiamento della TMS all’elettroencefalografia di superficie (EEG). La TMS accoppiata all’elettroencefalografia (TMS-EEG) consente infatti uno studio diretto dell’eccitabilità corticale e della connettività tra diverse aree corticali, dimostrando l’efficacia dei protocolli di stimolazione cerebrale non invasiva nel correggere le tipiche alterazioni bioelettriche lesionali riscontrate al tracciato EEG [9,15-18]. Nel dettaglio, la TMS della corteccia motoria primaria evoca una risposta EEG complessa, con uno specifico pattern di attivazione spazio-temporale su entrambi gli emisferi. I potenziali EEG evocati da TMS (TEP) consistono in una sequenza di deflessioni positive e negative a latenze di picco specifiche e riproducibili (P25, N45, P70, N100, P180 e N280) [16,19,20,21]. È stato quindi dimostrato in tale contesto come il segnale evocato dalla TMS si propaghi dall’area corticale stimolata all’emisfero controlaterale usando il corpo calloso. Essendo quest’ultimo una delle strutture anatomiche più compromesse in corso di sclerosi multipla, specie nelle fasi avanzate di malattia, si può così rendere conto dei fallimenti terapeutici della TMS in alcuni pazienti più avanzati [22].

Più recentemente, sono stati anche effettuati alcuni studi atti ad analizzare gli eventuali effetti positivi dell’associazione tra somministrazione di determinati farmaci e i protocolli TMS ad oggi approvati. È esemplificativo a tal proposito come il D-Aspartato, un amminoacido endogeno approvato per l’uso nell’uomo come integratore alimentare, unitamente alla TMS, migliori la plasticità sinaptica dei pazienti con sclerosi multipla progressiva mediante incremento sia del potenziamento a lungo termine (LTP) indotto da TMS, sia della facilitazione intracorticale (ICF) [23].

Diego Centonze, Dipartimento di Medicina dei Sistemi, Università Tor Vergata, Roma, Unità di Neurologia, IRCCS Neuromed, Pozzilli (IS)

Bibliografia

1. Stampanoni Bassi M, Mori F, Buttari F, et al. Neurophysiology of synaptic functioning in multiple sclerosis. Clin Neurophysiol 2017;128(7):1148-57.
2. Kesselring J, Beer S. (2005). Symptomatic therapy and neurorehabilitation in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2005 Oct;4(10):643-52.
3. Lefaucheur JP, André-Obadia N, Antal A, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS). Clin Neurophysiol. 2014;125(11):2150‐206.
4. Lefaucheur JP, André-Obadia N, Antal A, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of transcranial direct current stimulation (tDCS). Clinical Neurophysiology: Official Journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology 2016;128(1):56-92.
5. Zeller D, Aufm Kampe K, Biller A, et al. Rapid-onset central motor plasticity in multiple sclerosis. Neurology 2010;74 (9):728.
6. Schoonheim MM, Geurts JJ, Barkhof F. The limits of functional reorganization in multiple sclerosis. Neurology. 2010;74(16):1246-7.
7. Kobayashi M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet Neurol. 2003;2(3):145-56.
8. Jung P, Beyerle A, Humpich M, et al. Ipsilateral silent period: a marker of callosal conduction abnormality in early relapsing-remitting multiple sclerosis?. J Neurol Sci 2006;250(1-2):1333;25.
9. Ziemann U. Transcranial magnetic stimulation at the interface with other techniques: a powerful tool for studying the human cortex. Neuroscientist 2011;17:368-81.
10. Hess CW, Mills KR, Murray NM, Schriefer TN. Magnetic brain stimulation: central motor conduction studies in multiple sclerosis. Ann Neurol 1987;22(6):744-52.
11. Huang YZ, Edwards MJ, Rounis E, et al. Theta burst stimulation of the human motor cortex. Neuron 2005;45.201-6.
12. Di Lazzaro V, Pilato F, Dileone M, et al. The physiological basis of the effects of intermittent theta burst stimulation of the human motor cortex. J Physiol 2008;586(16):3871-9.
13. Amato MP, Zipoli V, Portaccio E. Cognitive changes in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 2008;8,§:1585-96.
14. Mori F, Rossi S, Sancesario G, et al. Cognitive and cortical plasticity deficits correlate with altered amyloid-myloidlevels in multiple sclerosis. Neuropsychopharmacology 2011;36(3):559-68.
15. Cracco RQ, Amassian VE, Maccabee PJ, Cracco JB. Comparison of human transcallosal responses evoked by magnetic coil and electrical stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1989;74(6):417-24
16. IIlmoniemi RJ, Virtanen J, Ruohonen J, et al. Neuronal responses to magnetic stimulation reveal cortical reactivity and connectivity. Neuroreport 1997;8(16):3537-40.
17. Rogasch NC, Fitzgerald PB. Assessing cortical network properties using TMS-EEG. Hum Brain Mapp. 2013;34(7):1652216527
18. Hallett M, Di Iorio R, Rossini PM, et al. Contribution of transcranial magnetic stimulation to assessment of brain connectivity and networks. Clin Neurophysiol 2017;128(11):2125-39.
19. Komssi S, Kähkönen S, Ilmoniemi RJ. The effect of stimulus intensity on brain responses evoked by transcranial magnetic stimulation. Hum Brain Mapp. 2004;21(3):154-64.
20. Bonato C., Miniussi C., Rossini PM. (2006). Transcranial magnetic stimulation and cortical evoked potentials: a TMS/EEG co-registration study. Clin. Neurophysiol 2006;117:1699-707.
21. Lioumis P, Kicic D, Savolainen P, et al. Reproducibility of TMS-evoked EEG responses. Hum. Brain Mapp 2009;30:1387-96.
22. Voineskos AN, Farzan F, Barr MS, et al. The role of the corpus callosum in transcranial magnetic stimulation induced interhemispheric signal propagation. Biol Psychiatry 2010;68(9):825-31.
23. Nicoletti CG, Monteleone F, Marfia GA, et al. Oral D-Aspartate enhances synaptic plasticity reserve in progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2020;26(3):304-11.

Source: Fondazione Serono SM

L’Attività Fisica Adattata (AFA) consiste in una serie di programmi di esercizio fisico, non sanitari, svolti in gruppo e appositamente ideati per persone in fase stabilizzata di malattie croniche, quali la sclerosi multipla. L’impiego dell’AFA nasce dall’esigenza di permettere a ogni persona di svolgere movimenti in maniera corretta e di modificare il proprio stile di vita al fine della prevenzione secondaria e terziaria delle malattie [1].

L’AFA, dunque, si rivolge:

• alle persone affette da patologie croniche non trasmissibili e in condizioni croniche stabili, in particolare alle persone con disturbi neuromotori;
• agli anziani e alle persone con menomazioni, disabilità, handicap e altri bisogni speciali;
• alle persone che non sono in grado, per motivi di vario genere, di partecipare con successo o in condizioni di sicurezza alle normali attività di educazione fisica [1].

I gruppi sono formati dunque da persone con patologie per lo più omogenee e gli esercizi svolti sono studiati in base alla patologia del gruppo [1]. Infatti il differente stato di salute di ciascuna persona (legato all’età, alla condizione sociale e alle patologie di base) richiede l’attivazione di programmi di esercizi differenziati e personalizzati, che tengano conto dei diversi obiettivi e delle capacità funzionali di ciascuno [1]. La durata del corso, la frequenza settimanale e la durata dell’allenamento dipendono di conseguenza dalla tipologia della patologia. L’attività fisica adattata viene prescritta dal medico (medico di medicina generale o medici specialisti) che fornisce le informazioni necessarie e dà indicazioni sulla possibilità di partecipare ai corsi di AFA [1].

Sono molteplici i benefici, sia fisici sia sociali, che l’AFA può portare nelle persone:

• Potenzia le capacità motorie e migliora lo stato di salute generale della persona favorendo al contempo anche la socializzazione e l’integrazione sociale [1]. Un programma di attività fisica strutturato influenza positivamente l’interazione sociale e le capacità comunicative, specialmente nelle abilità sociali, nella comunicazione, nella risposta rapida e nella frequenza di espressione [2]. Inoltre, le dinamiche di gruppo che si creano nel corso delle attività permettono alle persone di sentirsi parte di un team, con una conseguente ricaduta positiva sull’umore e l’autostima [3,4].
• L’AFA, svolta con regolarità, migliora il cammino, aumenta la resistenza allo sforzo, diminuisce la difficoltà a compiere attività di vita quotidiana necessarie per l’autonomia, favorisce la socializzazione, migliorando il tono dell’umore, la motivazione e le relazioni sociali [5].
• L’AFA, se eseguita con costanza, può far recuperare tono ai muscoli, migliorare lo stato delle articolazioni, aumentare la resistenza alla fatica, ridurre il dolore con una ricaduta positiva sulla qualità di vita [1].
• Le attività di AFA contribuiscono inoltre a modificare lo stile di vita, sia per prevenire sia per mitigare uno stato di disabilità già presente, andando a contrastare l’effetto aggravante della sedentarietà.

È importante specificare però che l’AFA non è un intervento riabilitativo, bensì un’attività di prevenzione e di mantenimento e non è proposta e svolta da personale medico o fisioterapico, ma si colloca al di fuori del sistema sanitario [1].

Nella sclerosi multipla, fino ad alcuni anni fa, non veniva consigliato ai pazienti la partecipazione a programmi di attività fisica. Di conseguenza molti soggetti mostravano atrofia e perdita di forza muscolare causate da inattività fisica che, sommandosi ai sintomi della malattia, riducevano notevolmente le capacità di svolgere le normali attività di vita quotidiana [6]. Negli ultimi 15 anni, invece, le evidenze emerse dai numerosi studi svolti hanno suggerito che l’esercizio “fisico” è un modo sicuro ed efficace in grado di apportare miglioramenti in un gran numero di funzioni fisiologiche, con conseguenti effetti positivi nella vita quotidiana del soggetto. I risultati ottenuti hanno mostrato come un protocollo di esercizi ben strutturato e adattato al soggetto apporti notevoli benefici.

Si possono descrivere 4 tipologie di attuazione e pianificazione di protocollo motorio ovvero:

• Endurance training (sforzi meno intensi nell’ambito di schemi di esercizio prolungato)
• Resistance training (sforzi più intensi con un carico vicino al massimale)
• Combinato (Progressive Resistance Training o PRT)
• Altri programmi come ad esempio pilates, yoga, stretching.

L’attività di endurance è quella che al momento è più studiata. In generale si è visto come programmi di attività fisica di resistenza migliorino la contrazione e la forza muscolare, la respirazione cellulare, la velocità e la distanza del cammino con conseguente minor senso di fatica e miglioramento della qualità della vita. In questo modo l’attività fisica di resistenza attenua una delle principali cause di perdita di autonomia da parte dei soggetti con sclerosi multipla: la respirazione cellulare, la forza e il controllo della muscolatura respiratoria. Infatti, l’affaticamento respiratorio si osserva nelle fasi subito precedenti la disabilità. Studi recenti hanno tuttavia dimostrato la presenza di debolezza della muscolatura respiratoria anche in soggetti con segni e sintomi di malattia minimi. In particolare, uno studio di Mahbubeh Moradi del 2015 [7]ha valutatogli effetti di 8 settimane di allenamento con esercizi di resistenza su soggetti con sclerosi multipla. I 20 soggetti selezionati sono stati divisi in maniera casuale in un gruppo di intervento (gruppo E) e un gruppo di controllo (gruppo C). La durata totale dello studio è stata di 12 settimane; nelle prime 4 settimane i soggetti sono stati valutati e istruiti sul programma di allenamento. Quest’ultimo prevedeva un riscaldamento di 5-10 minuti con cicloergometro seguito da stretching, una sezione principale con gli esercizi sui macchinari, un recupero di almeno un minuto tra le serie, per un totale di 30 minuti di allenamento al giorno. Il programma di allenamento di 8 settimane con esercizi di resistenza ha portato miglioramenti in tutti i parametri analizzati: capacità e velocita del cammino, equilibrio, forza di arti superiori e inferiori. Nel 2013 Tom Broekmans, Domien Gijbels e collaboratori [8] hanno valutato la correlazione tra forza muscolare e capacità del cammino dopo allenamento con un programma di resistenza. Alla ricerca hanno preso parte 52 soggetti con sclerosi multipla. Il protocollo prevedeva un giorno a settimana di prove di resistenza e un giorno a settimana di prove di cammino con un intervallo di 48 ore tra le due sessioni. Per quanto riguarda le prove di forza queste venivano effettuate in particolare mediante esercizi sul muscolo quadricipite. Per quanto riguarda il cammino, valutato attraverso vari test, è stata presa in considerazione non solo la velocità ma anche la forza espressa dai quadricipiti per alzarsi e sedersi. I risultati dello studio hanno mostrato un aumento delle capacità di cammino in relazione alla resistenza degli arti inferiori. In particolare i miglioramenti più significativi si sono registrati nel gruppo con disabilità moderata. L’attività di endurance sembra abbia una’influenza positiva anche sui punteggi psicologici [9], l’umore e i sintomi depressivi.

Gli esercizi di resistance promuovono gli adattamenti dei neuroni in condizioni di disabilità e quindi di necessità di adattamento. Inoltre, migliorando la forza muscolare propriamente detta, si permette al soggetto con sclerosi multipla di far fronte agli stimoli esterni in maniera più efficace ed efficiente. La debolezza muscolare è infatti un segno caratteristico della sclerosi multipla ed è associato alla fatica, alla riduzione delle capacità fisiche e all’aumento di disabilità. Nel 2010 Marius S. Fimland e collaboratori hanno valutato l’ipotesi secondo cui un allenamento di forza massima, quindi con carichi elevati e poche ripetizioni, insieme alla riabilitazione convenzionale migliorerebbe l’impulso dei neuroni necessario alla contrazione dei muscoli. Allo studio hanno preso parte 14 soggetti affetti da sclerosi multipla senza alcun segno di altra patologia; sono stati divisi in due gruppi in maniera casuale, 7 (di età tra i 33 e i 65 anni) hanno fatto parte del gruppo d’intervento e 7 (di età dai 48 ai 60 anni) del gruppo di controllo. Il gruppo d’intervento ha eseguito un regime di allenamento di 3 settimane (15 sedute) consistente in esercizi con “leg press” (pressione della gamba) orizzontale e con “calf raises” (sollevamento dei polpacci) da seduti, entrambi in monopodalico per poter tenere in considerazione la differenza tra le gambe; gli esercizi erano costituiti da 4 serie da 4 ripetizioni ad alta intensità (85-90% della capacità massima) con 1-2 minuti di recupero tra le serie. I risultati hanno mostrato un incremento della massima contrazione volontaria dei muscoli flessori del piede e un incremento della capacità di reclutamento delle fibre muscolari degli arti inferiori. White e colleghi [10] nel 2004 hanno sottoposto 8 persone con sclerosi multipla a sessioni di allenamento mirato al miglioramento della forza dell’arto inferiore due volte alla settimana. Durante le prime due settimane, i soggetti hanno completato una serie di 8-10 ripetizioni al 50% della contrazione volontaria massima. Nelle sessioni successive, hanno completato una serie di 10-15 ripetizioni al 70% della contrazione volontaria massima. Ne sono risultati significativi aumenti della forza agli arti inferiori. La resistenza è stata aumentata del 2-5% quando i soggetti hanno completato 15 ripetizioni in sessioni consecutive. L’affaticamento auto-riferito tendeva a diminuire dopo il programma di allenamento. Nel 2015 Siri Merete Brændvik e collaboratori [11] hanno messo a confronto un programma di allenamento di resistenza con uno di allenamento di forza. I partecipanti sono stati divisi in maniera casuale in un rapporto di 1:1 nel gruppo “Treadmill (pedana elettrica o tapis roulant) Training” (TT) (n=13) e nel gruppo “Strength (Forza) Training” (ST) (n=13). Per entrambi i gruppi il periodo di allenamento è stato di 3 volte a settimana per 8 settimane. Per quanto riguarda il gruppo TT il loro programma prevedeva 3 diverse andature su tapis roulant ognuna di 7 minuti partendo sempre da una velocita predefinita: 1) a velocità predefinita aumentando la pendenza; 2) attenzione alle fasi di deambulazione; 3) aumento della velocità. Nel periodo delle 8 settimane vi è stato un aumento dal 10% al 40% e in ogni seduta i partecipanti indossavano un cardiofrequenzimetro per mantenere la frequenza cardiaca al di sotto del 70%. Dai risultati dei test effettuati emerge che l’allenamento di forza va a incrementare soltanto la componente di forza muscolare; mentre quello di resistenza aumenta le capacità generali del cammino (velocità, equilibrio, progressione in avanti, spostamento del peso latero-laterale) e di conseguenza anche la forza.

Un’altra tipologia di AFA studiata e applicata su soggetti con sclerosi multipla è la Progressive Resistance Training (PRT) una metodica di allenamento che associa endurance ed esercizi di resistenza con poche ripetizioni e carichi relativamente elevati fino all’affaticamento muscolare. In uno studio del 2009 svolto da U. Dalgas e collaboratori [12]è stata testata l’ipotesi secondo cui un allenamento con il PRT incrementa forza e capacità funzionali in soggetti con sclerosi multipla e, inoltre, che tali cambiamenti perdurino anche nel periodo successivo all’allenamento. Il campione era di 38 soggetti affetti da sclerosi multipla, divisi in due gruppi: gruppo d’intervento (19 soggetti) e gruppo di controllo (19 soggetti). Il protocollo prevedeva un allenamento di 12 settimane con un programma di PRT per gli arti inferiori. Dopo 12 settimane dalla fine del protocollo sono stati ripetuti i test e si è notato che i miglioramenti ottenuti si mantenevano nel gruppo d’intervento. Andrew D. Ray in uno studio ha valutato gli effetti di un programma di 5 settimane di PRT sulla muscolatura inspiratoria ed espiratoria, sulla forza dei muscoli respiratori, sull’affaticamento generale, la salute e la prestazione di auto-efficacia connessi alla qualità della vita (QoL) in soggetti con sclerosi multipla di grado lieve e moderato [13]. Il gruppo di intervento, composto da 11 soggetti, ha ricevuto un protocollo di PRT per la muscolatura respiratoria, mentre il gruppo di controllo, composto da 10 soggetti, non ha ricevuto nessun protocollo di attività. Ai soggetti è stato chiesto di sostenere ogni inspirazione ed espirazione massima per 2 secondi, in entrambi i gruppi sono stati registrati i valori a riposo ogni settimana e poi da 4 a 7 giorni dopo l’ultima sessione di allenamento. Sono stati raccolti dati per quanto riguarda la funzionalità polmonare, la fatica, il senso di autoefficacia e la qualità di vita. Il protocollo di allenamento è stato eseguito per 30 minuti 3 volte a settimana per 5 settimane. I partecipanti hanno svolto la prima seduta di ogni settimana in laboratorio, le altre 2 a casa. Inoltre, il programma ha registrato ogni sessione di allenamento di ogni soggetto in modo da poter aumentare l’apertura del boccaglio e la resistenza ogni settimana con una percentuale crescente del 25%, 35%, 40%, 45% e 50%. Il gruppo di controllo invece non ha eseguito alcun programma di allenamento durante le 5 settimane. Dopo l’intervento si misurava un aumento significativo della capacità respiratoria dei soggetti trattati, mentre non vi erano cambiamenti significativi nel gruppo di controllo. Si notava inoltre una diminuzione della fatica fisica, mentale e generale rispetto al gruppo di controllo in cui non vi sono stati cambiamenti significativi. Per quanto riguarda la QoL, nel complesso le variazioni degli indici tra il gruppo sperimentale e il gruppo di controllo erano diverse per energia, affaticamento e salute generale a causa dei miglioramenti complessivi su queste variabili per il primo gruppo.

I benefici di un programma di PRT sono stati ulteriormente evidenziati in uno studio di Dalgas e colleghi [14]. I soggetti sono stati divisi in un gruppo di intervento (n=19) e un gruppo di controllo (n=19); il primo gruppo ha svolto un programma di PRT di 12 settimane ed è stato poi incoraggiato a continuare a casa; il gruppo di controllo ha continuato la propria attività quotidiana. L’intervento di 2 volte a settimana è stato costituito da 5 minuti di riscaldamento con cyclette e 5 diversi esercizi di resistenza per gli arti inferiori; inoltre, tutta la sequenza di esercizi è stata svolta senza riposo e con un carico massimale rispetto alle ripetizioni. Sono stati valutati la fatica, il livello depressivo, la qualità di vita, la forza muscolare e la capacità funzionale. I risultati dei test, eseguiti dopo le 12 settimane di intervento con PRT, hanno mostrato nel gruppo d’intervento un miglioramento nella forza dell’estensione del ginocchio, una diminuzione della fatica, una diminuzione significativa del livello depressivo e un aumento significativo delle funzioni mentali, sottolineando una correlazione tra i cambiamenti nella fatica, nell’umore e nei punteggi sulla QoL. Un miglioramento della QoL e una diminuzione della gravità e della percezione della fatica è un importante risultato ottenuto anche da un allenamento in acqua di 45 minuti per 3 volte a settimana [15].

L’analisi degli studi della letteratura disponibile evidenziano come non siano descritti protocolli integrati di riabilitazione convenzionale e AFA. Il motivo principale potrebbe risiedere nel fatto che la riabilitazione convenzionale esplica il suo migliore beneficio se applicata in fase di scompenso della malattia (per esempio durante una ricaduta o in fase di progressione di disabilità), mentre l’AFA è utile, come abbiamo detto, durante la fase di stabilizzazione per migliorare la prestazione fisica del soggetto e aumentarne le potenzialità.

Conclusioni

Gli effetti benefici apportati dall’AFA al trattamento della sclerosi multipla sono quindi molteplici:

• aiuta a incrementare la forza muscolare, migliorare la coordinazione, aumentare l’elasticità, ridurre il senso di fatica, prevenire disturbi posturali, aumentare l’energia e aumentare la sensibilità;
• contribuisce a migliorare i sintomi sensitivi;
• migliora la mobilità, la resistenza allo sforzo e la coordinazione e ha effetti positivi anche sulla stanchezza.In particolare, risulta significativamente potenziata la mobilità degli arti inferiori;
• aiuta le persone a combattere e diminuire la depressione, evento molto frequente nei soggetti colpiti da sclerosi multipla e ha effetti positivi sulla mente e sull’umore, favoriti anche dal fatto che l’AFA si svolge in gruppo;
• aumenta il senso di auto-efficacia, cioè la consapevolezza di essere capaci di avere il controllo su specifiche attività, situazioni o aspetti del proprio funzionamento psicologico o sociale. In altre parole è la percezione che abbiamo di noi stessi di sapere di essere in grado di fare, sentire, esprimere, essere o divenire qualcosa [16];
• rallenta il decorso della patologia, modificando in meglio l’andamento della malattia.

Consigli pratici

La descrizione dei protocolli di AFA ne dimostra l’assoluta influenza benefica in vari momenti della patologia, ma è fondamentale comunque che i percorsi di AFA si pongano degli obiettivi adattabili alle condizioni cliniche della persona colpita: nei momenti di maggiori difficoltà, quando la malattia è attiva, è bene puntare su esercizi di riabilitazione convenzionale, mentre nei periodi di stabilità gli esercizi potranno essere attuati nell’ambito di programmi di AFA ed essere più intensi e impegnativi. Ne consegue che la persona potrà raggiungere obiettivi superiori e sentirsi gratificata per i risultati ottenuti [17].^. È importante comunque che alcune misure preventive vengano adottate per evitare le eventuali conseguenze negative di un’attività fisica troppo intensa. Un elemento a cui fare attenzione è l’aumento della temperatura corporea durante l’attività fisica, in quanto può aggravare i sintomi della malattia. Durante la stagione calda quindi è bene indossare, ad esempio, indumenti leggeri e traspiranti che consentano la dispersione di calore o preferire attività al chiuso (indoor) in ambiente climatizzato. In caso di stanchezza, di presenza di effetti collaterali dei farmaci (per esempio stanchezza in corso di interferone) o esaurimento muscolare non bisogna in alcun caso esagerare, ma prestare sempre attenzione ai segnali del corpo [18].

Prof.ssa Marinella Clerico – Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università di Torino, AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO)

Bibliografia

1. Hutzler Y, Sherrill C. Defining adapted physical activity: international perspectives. Adapt Phys Act Q. 2007;24:1-20. doi: 10.1123/apaq.24.1.1.
2. Haahr S, Plesner AM, Vestergaard BF, Höllsberg P (2004) A role of late Epstein-Barr virus infection in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2004;109:270-5.
3. Warburton DE, Nicol CW, Bredin SS. Health benefits of physical activity: the evidence. CMAJ. 2006;174(6):801‐9.
4. Hills AP, Street SJ, Byrne NM. Physical Activity and Health: “What is Old is New Again”. Adv Food Nutr Res. 2015;75:77‐95.
5. Puciato D, Borysiuk Z, Rozpara M. Quality of life and physical activity in an older working-age population. Clin Interv Aging 2017;12:1627‐34.
6. Motl, R. W., McAuley, E. & Snook, E. M. Physical activity and multiple sclerosis: a meta-analysis. Mult Scler 2005;11:459-63.
7. Moradi M, Sahraian MA, Aghsaie A, et al. Effects of Eight-week Resistance Training Program in Men With Multiple Sclerosis. Asian J Sports Med 2015;6(2):e22838.
8. Broekmans T, Gijbels D, Eijnde BO, et al. The relationship between upper leg muscle strength and walking capacity in persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2013;19(1):112‐9.
9. Latimer-Cheung AE, Pilutti LA, Hicks AL, et al. Effects of exercise training on fitness, mobility, fatigue, and health-related quality of life among adults with multiple sclerosis: a systematic review to inform guideline development. Arch Phys Med Rehabil 2013;94(9):1800‐28.e3.
10. White LJ, McCoy SC, Castellano V, et al. Resistance training improves strength and functional capacity in persons with multiple sclerosis. Mult Scler 2004;10(6):668‐74.
11. Braendvik SM, Koret T, Helbostad JL, et al. Treadmill Training or Progressive Strength Training to Improve Walking in People with Multiple Sclerosis? A Randomized Parallel Group Trial. Physiother Res Int 2016;21(4):228‐36.
12. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, et al. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology 2009;73(18):1478‐84.
13. Ray AD, Udhoji S, Mashtare TL, Fisher NM. A combined inspiratory and expiratory muscle training program improves respiratory muscle strength and fatigue in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil 2013;94(10):1964‐70. Dalgas U, Stenager E, Lund C, et al. Neural drive increases following resistance training in patients with multiple sclerosis. J Neurol 2013;260(7):1822‐32.
14. Dalgas U, Stenager E, Lund C, et al. Neural drive increases following resistance training in patients with multiple sclerosis. J Neurol 2013;260(7):1822‐32.
15. Kooshiar H, Moshtagh M, Sardar M, et al. Fatigue and quality of life of women with multiple sclerosis: A randomized controlled clinical trial. J Sports Med Phys Fitness 2014;55:668-74.
16. Ellis T, Motl RW. Physical activity behavior change in persons with neurologic disorders: overview and examples from Parkinson disease and multiple sclerosis. J Neurol Phys Ther 2013;37(2):85‐90.
17. Smith CM, Fitzgerald HJ, Whitehead L. How fatigue influences exercise participation in men with multiple sclerosis. Qual Health Res 2015;25(2):179‐88.
18. Rae-Grant AD, Eckert NJ, Bartz S, Reed JF. Sensory symptoms of multiple sclerosis: a hidden reservoir of morbidity. Mult Scler 1999;5(3):179‐83.

Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla è una malattia demielinizzante infiammatoria idiopatica cronica del SNC caratterizzata da lesioni multiple disseminate nel tempo e nello spazio. La sclerosi multipla è la malattia demielinizzante infiammatoria idiopatica del sistema nervoso centrale (SNC) più comune in tutte le fasce d’età. Le tipiche lesioni della sclerosi multipla coinvolgono la sostanza bianca, con una predilezione per le aree periventricolari, cervelletto, tronco encefalico, midollo spinale e nervi ottici. Le lesioni di solito hanno dimensioni variabili da pochi millimetri a un centimetro di diametro. La sclerosi multipla viene diagnosticata sulla base della dimostrazione di lesioni multiple del SNC diffuse nel tempo e nello spazio clinicamente o radiograficamente, con aggiornamenti più recenti tra cui l’analisi del liquido cerebrospinale.

Occasionalmente, si riscontra che i pazienti presentano lesioni demielinizzanti del SNC di grandi dimensioni che sembrano tumorali. Queste sono note come lesioni demielinizzanti tumefattive. La sclerosi multipla tumefattiva o la lesione demielinizzante tumefattiva è una delle rare varianti della sclerosi multipla che pone una sfida diagnostica e un enigma terapeutico poiché è difficile distinguere da una vera neoplasia del SNC o altre lesioni del SNC alla risonanza magnetica (MRI).

I termini lesioni demielinizzanti tumefattive e sclerosi multipla tumefattiva sono spesso usati in modo intercambiabile, sebbene questi termini non siano sinonimi. Una lesione demielinizzante tumefattiva è qualsiasi lesione demielinizzante del SNC che appare simile a un tumore. Le lesioni demielinizzanti tumefattive possono essere causate da una varietà di disturbi, tra cui, ma non solo, la sclerosi multipla. Il termine sclerosi multipla tumefattiva di solito si riferisce alla sclerosi multipla con lesioni simili al tumore, ma questo termine è talvolta usato per riferirsi sia alla tipica sclerosi multipla che alle rare varianti di sclerosi multipla che possono causare lesioni tumefattive, tra cui la sclerosi multipla acuta di Marburg, la sclerosi concentrica di Balo e malattia di Schilder.

La demielinizzazione tumefattiva può verificarsi anche in altre condizioni tra cui alcune malattie autoimmuni (ad es. Malattia di Sjögren, lupus eritematoso, neuromielite ottica), malattie infettive (ad es., HIV), tumori (ad es., carcinoma a cellule renali), correlate a farmaci (ad es., fingolimod, tacrolimus) e condizioni post-infettive (ad es., encefalomielite acuta disseminata, leucoencefalite da emorragia acuta).

Sebbene il termine lesioni demielinizzanti tumefattive (TDL) non sia usato in modo uniforme e coerente in letteratura, in genere si riferisce a lesioni demielinizzanti cerebrali di dimensioni pari o superiori a 2 cm. Con la risonanza magnetica questi possono apparire come una grande lesione solitaria o lesioni multiple.

Le lesioni demielinizzanti tumefattive sono definite come una lesione demielinizzante acuta, grande (>2 cm), simile al tumore nel sistema nervoso centrale, che può verificarsi con edema circostante, effetto di massa ed enhancement ad anello.

La prevalenza di lesioni demielinizzanti tumefattive è stimata in 1-3 casi su 1000 di sclerosi multipla con un’incidenza annuale di 0,3/100.000. La prevalenza potrebbe essere sottovalutata a causa dell’indisponibilità di un registro generale e della sottostima di questa condizione. Le lesioni demielinizzanti tumefattive possono manifestarsi a qualsiasi età ma sono più frequenti in un’età compresa tra 20 e 30 anni. Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che la sclerosi multipla è una malattia dei pazienti giovani che è più comune nella seconda e terza decade di vita, mentre le persone di età superiore ai 65 anni e i ragazzi (di età inferiore ai 18 anni) rappresentano ciascuno solo il 4% del numero totale di persone con sclerosi multipla.

In uno studio che ha esaminato 168 casi di TDL patologicamente confermati, il 70% dei pazienti presentati inizialmente con TDL ha progredito sviluppando la sclerosi multipla pochi anni dopo. Solo 8 su 168 (5%) avevano una diagnosi di sclerosi multipla stabilita prima dello sviluppo di lesioni demielinizzanti tumefattive. Altri studi hanno riportato percentuali che vanno dal 53% al 78% per TDL come presentazione iniziale prima di una diagnosi di sclerosi multipla. D’altra parte, uno studio ha riportato che il 46,3% dei pazienti che hanno sviluppato tali lesioni erano noti casi di sclerosi multipla. Ciò dimostra che le lesioni demielinizzanti tumefattive possono essere il primo evento neurologico che porta a una diagnosi di sclerosi multipla o possono verificarsi in pazienti con sclerosi multipla preesistente.

Il rapporto tra maschi e femmine varia in diversi studi riportati. Due studi di coorte hanno mostrato predominanza femminile (62-58%) mentre il più grande studio di coorte ha riportato un rapporto tra donne e uomini approssimativamente uguale a 1,2:1.

La patogenesi delle TDL rimane sconosciuta, ma sono state fatte alcune ipotesi. Alcuni articoli hanno riportato lo sviluppo di lesioni demielinizzanti tumefattive dopo la vaccinazione ed esse sono state inizialmente considerate un’entità intermedia tra la sclerosi multipla e l’encefalomielite acuta disseminata (ADEM), ma studi successivi non hanno riportato alcuna associazione. La stretta relazione tra TDL e sclerosi multipla suggerisce un’eziologia comune di entrambe le condizioni. La presenza comune di bande oligo-clonali positive (OCB) nel liquido cerebrospinale e le relazioni aneddotiche della risposta delle lesioni demielinizzanti tumefattive alla plasmaferesi (PLEX) e ai trattamenti con rituximab suggeriscono un ruolo per i meccanismi immunologici anticorpo-mediati e mediati dalle cellule B. Esiste un potenziale ruolo per le citochine infiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale-α e l’interleuchina-1β, che sono espresse in tutto il sistema nervoso centrale e sono tossiche sia per la mielina che per gli oligodendrociti.

Esiste un numero crescente di segnalazioni di lesioni demielinizzanti tumefattive in associazione con terapie per la sclerosi multipla tra cui fingolimod, natalizumab e alemtuzumab. Sono stati segnalati casi di demielinizzazione tumefattiva associata a fingolimod. È stato riportato che questi eventi possono verificarsi direttamente dopo l’inizio del trattamento, 13 mesi dopo o poco dopo l’interruzione di fingolimod. Sebbene non sia stato dimostrato un legame causale, l’associazione è sorprendente. Alcuni di questi casi si sono verificati nel contesto dello switch di trattamento da natalizumab a fingolimod. In un caso pubblicato con biopsia della lesione tumefattiva, sono stati riscontrati tipici cambiamenti patologici associati alla demielinizzazione nella sclerosi multipla. Come è stato riportato, questo probabilmente rappresenta un fenomeno unico e non è semplicemente l’emergere della sclerosi multipla altamente attiva sottostante.

Un singolo caso di demielinizzazione tumefattiva associato a natalizumab è stato riportato in un paziente con sclerosi multipla nel contesto di interruzione e riavvio anticipato del farmaco. In questo caso il paziente ha interrotto natalizumab, quindi ha avuto una ricaduta della sclerosi multipla senza lesioni tumefattive, spingendo i medici a riavviare natalizumab. Dopo il riavvio, ha avuto una grave recidiva infiammatoria con lesioni tumefattive. La biopsia di una di queste lesioni ha mostrato demielinizzazione e infiammazione dominate dalle cellule B. Vi sono altre segnalazioni di attività di malattia da rebound con l’interruzione di natalizumab senza lesioni tumefattive, ma ciò può riflettere parzialmente una malattia più attiva nei pazienti selezionati per il trattamento con natalizumab.

Un caso di lesione demielinizzante tumefattiva è stato riportato 4 mesi dopo l’inizio di alemtuzumab. Nel paziente riportato, si è verificata una ricostituzione precoce e sproporzionata delle cellule B con un piccolo aumento dei linfociti T che ha portato ad un’alterazione dinamica del rapporto linfociti T/B.

La diagnosi differenziale deve comprendere neoplasie primitive o metastasi del sistema nervoso centrale, ascesso, vasculite e malattia granulomatosa. La RM è necessaria per confermare la diagnosi e la biopsia può essere giustificata se l’imaging non è chiaro.

La prognosi a lungo termine è generalmente favorevole se le lesioni sono riconosciute in anticipo e trattate in modo appropriato. Circa il 6-70% dei pazienti che presentano una lesione demielinizzante tumefattiva come primo evento clinico sviluppa sclerosi multipla clinicamente definita. Sebbene il range sia molto ampio è ben accettato in letteratura che circa due terzi dei pazienti svilupperanno una forma definita di sclerosi multipla. Questi pazienti hanno una disabilità a lungo termine simile ad altri pazienti con sclerosi multipla. Il tempo medio per un secondo attacco è stato di 4,8 anni nella coorte di Lucchinetti, tempo più a lungo in confronto a 1,9-3 anni per un tipico evento demielinizzante. Ciò potrebbe essere dovuto a trattamenti immunomodulatori aggressivi somministrati a tali pazienti. Circa un terzo dei pazienti che presentano il primo episodio di lesione demielinizzante tumefattiva non avrà ulteriori attacchi di demielinizzazione.

In conclusione, le lesioni demielinizzanti tumefattive sono una malattia neurologica non comune con caratteristiche radiologiche particolari. L’anamnesi dettagliata, l’esame obiettivo e l’imaging con risonanza magnetica possono risparmiare ai pazienti la necessità di una biopsia cerebrale. Il trattamento delle lesioni acute comprende corticosteroidi e terapia plasma-exchange. La diagnosi precoce e i trattamenti immunomodulatori aggressivi possono ritardare un secondo evento demielinizzante o la progressione verso la sclerosi multipla clinicamente definita. Sono opportuno l’osservazione e il monitoraggio ravvicinati dei pazienti con lesione demielinizzante tumefattiva con frequenti valutazioni cliniche e radiologiche. Fingolimod e natalizumab devono essere evitati nei pazienti con lesione demielinizzante tumefattiva. Sono necessarie, tuttavia, ulteriori ricerche che includano studi multicentrici per spiegare diversi aspetti ambigui legati all’eziologia e alla gestione delle lesioni demielinizzanti tumefattive.

Rocco Totaro – Centro Malattie Demielinizzanti, Ospedale San Salvatore, L’Aquila

Bibliografia di Riferimento

• Abdoli M, Freedman MS. Neuro-oncology dilemma: tumour or tumefactive demyelinating lesion. Mult Scler Relat Disord 2015;4(6):555-66.
• Algahtani H, Shirah B, Alassiri A. Tumefactive demyelinating lesions: A comprehensive review. Mult Scler Relat Disord 2017;14:72-9.
• Altintas A, Petek B, Isik N, et al. Clinical and radiological characteristics of tumefactive demyelinating lesions: follow-up study. Mult Scler 2012;18(10):1448-53.
• Bennett DL, Mccabe DJ, Stevens, et al. Tumefactive neuro-Behcet disease. Neurology 2004;63(4):709.
• Berger JR. Paradoxically aggressive multiple sclerosis in the face of natalizumab therapy. Mult Scler 2008;14(5):708–10.
• Butteriss DJ, Ismail A, Ellison DW, Birchall D. Use of serial proton magnetic resonance spectroscopy to differentiate low grade glioma from tumefactive plaque in a patient with multiple sclerosis. Br J Radiol 2003;76(909):662–5.
• Caroli E, Salvati M, Ferrante L. Tumor-like multiple sclerosis: report of four cases and literature review. Tumori 2006;92(6):559–62.
• Castrop F, Kowarik MC, Albrecht H, et al. Severe multiple sclerosis relapse under fingolimod therapy: incident or coincidence? Neurology 2012;78 (12):928–30.
• Cha S, Pierce S, Knopp EA, et al. Dynamic contrast-enhanced T2*-weighted MR imaging of tumefactive demyelinating lesions. AJNR Am J Neuroradiol 2001;22 (6):1109–16.
• Comi G. Multiple sclerosis: pseudotumoral forms. Neurol Sci 2004a;25 (Suppl 4):S374–S379.
• Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: implications for counselling and therapy. Curr Opin Neurol 2002;15 (3):257–66.
• Dastgir J, Dimario FJ. Acute tumefactive demyelinating lesions in a pediatric patient with known diagnosis of multiple sclerosis: review of the literature and treatment proposal. J Child Neurol 2009;24 (4):431–7.
• De Medeiros FC, De Albuquerque LA, Pittella JE, et al. Open-ring enhancement in pseudotumoral multiple sclerosis: important radiological aspect. Case Rep Neurol 2014;2014:951690.
• Debs R, Maillart E, Fahed R, et al. 2015. Extensive brain demyelinating lesions under natalizumab: the role of anti-natalizumab antibodies. Neurology 2015;85 (18):1630–2.
• Faissner S, Hoepner R, Lukas C, et al. 2015. Tumefactive multiple sclerosis lesions in two patients after cessation of fingolimod treatment. Ther Adv Neurol Disord 2015;8 (5):233–8.
• Fan X, Mahta A, De Jager PL, Kesari S. Rituximab for tumefactive inflammatory demyelination: a case report. Clin Neurol Neurosurg 2012;114 (10):1326-8.
• Frederick MC, Cameron MH. Tumefactive demyelinating lesions in multiple sclerosis and associated disorders. Curr Neurol Neurosci Rep 2016;16 (3):26.
• Gross CM, Baumgartner A, Rauer S , Stich O. 2012. Multiple sclerosis rebound following herpes zoster infection and suspension of fingolimod. Neurology 2012;79 (19):2006-7.
• Häne A, Bargetzi M, Hewer E, et al. Recurrent tumefactive demyelination without evidence of multiple sclerosis or brain tumour. J Neurol 2011;258 (2):318-20.
• Hanumanthe SB, Francisco C, Hart J, et al. Biopsy-Supported Tumefactive Demyelination of the Central Nervous System in Children. J Child Neurol 2016;31 (14):1528–33.
• Hardy TA, Chataway J. Tumefactive demyelination: an approach to diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2013;84 (9):1047–53.
• Haupts MR, Schimrigk SK, Brune N, et al. Fulminant tumefactive multiple sclerosis: therapeutic implications of histopathology. J Neurol 2008;255 (8):1272–3.
• Hu W, Lucchinetti CF. The pathological spectrum of CNS inflammatory demyelinating diseases. Semin Immunopathol 2009;31 (4):439–53.
• Ikeda K, Ito H, Hidaka T, et al. Repeated non-enhancing tumefactive lesions in a patient with a neuromyelitis optica spectrum disorder. Intern Med 2011;50 (9):1061–4.
• Jaffe SL, Minagar A. Demyelinating pseudotumor. Arch Neurol 2005;62 (9),1466–7.
• Jander S, Turowski B, Kieseier BC, Hartung HP. Emerging tumefactive multiple sclerosis after switching therapy from natalizumab to fingolimod. Mult Scler 2012;18 (11):1650–2.
• Kadhim H, De Prez C, Gazagnes MD, Sébire G. In situ cytokine immune responses in acute disseminated encephalomyelitis: insights into pathophysiologic mechanisms. Hum Pathol 2003;34 (3):293–7.
• Kaeser MA, Scali F, Lanzisera FP, et al. Tumefactive multiple sclerosis: an uncommon diagnostic challenge. J Chiropr Med 2011;10 (1):29–35.
• Karussis D. The diagnosis of multiple sclerosis and the various related demyelinating syndromes: a critical review. J Autoimmun 2014;48–49:134–42.
• Kepes JJ. Large focal tumor-like demyelinating lesions of the brain: intermediate entity between multiple sclerosis and acute disseminated encephalomyelitis? A study of 31 patients. Ann Neurol 1993;33 (1):18–27.
• Kim SH, Kim W, Lee KW, et al. Tumefactive demyelination, an uncommon form of tacrolimus neurotoxicity. Neurology 2011;76 (7):672–4.
• Kiriyama T, Kataoka H, Taoka T, et al. 2011. Characteristic neuroimaging in patients with tumefactive demyelinating lesions exceeding 30 mm. J Neuroimaging 2011;21 (2):e69–e77.
• Lu SS, Kim SJ, Kim HS, et al. Utility of proton MR spectroscopy for differentiating typical and atypical primary central nervous system lymphomas from tumefactive demyelinating lesions. AJNR Am J Neuroradiol 2014;35 (2):270–7.
• Lucchinetti CF, Gavrilova RH, Metz I, et al. Clinical and radiographic spectrum of pathologically confirmed tumefactive multiple sclerosis. Brain 2008;131 (Pt7):1759–75.
• Miller DH, Chard DT, Ciccarelli O. Clinically isolated syndromes. Lancet Neurol 2012;11 (2):157–69.
• Nealon N, 2011 October. Severe multiple sclerosis relapse on Fingolimod. Risk management for disease-modifying treatments 1. In: Proceedings 5th Joint Triennial Congress of the European and Americas Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis Amsterdam, The Netherlands.
• Paus S, Prömse A, Schmidt S, Klockgether T. Treatment of steroidunresponsive tumefactive demyelinating disease with plasma exchange. Neurology 2003;61 (7):1022.
• Pilz G, Harrer A, Wipfler P, et al. Tumefactive MS lesions under fingolimod: a case report and literature review. Neurology 2013;81 (19):1654–8.
• Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69 (2):292–302.
• Rahmlow MR, Kantarci O. Fulminant demyelinating diseases. Neurohospitalist 2013;3 (2):81–91.
• Roemer SF, Scheithauer BW, Varnavas GG, et al. Tumefactive demyelination and glioblastoma: a rare collision lesion. Clin Neuropathol. 2011;30 (4):186–91.
• Salam S, Mihalova T, Siripurapu R. Severe tumefactive rebound of multiple sclerosis following fingolimod cessation. BMJ Case Rep 2016.
• Sanahuja J, Ordoñez-palau S, Begué R, et al. Primary Sjögren Syndrome with tumefactive central nervous system involvement. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29 (10):1878–9.
• Scott BJ, Douglas VC, Tihan T, et al. A systematic approach to the diagnosis of suspected central nervous system lymphoma. JAMA Neurol 2013;70 (3):311–9.
• Seewann A, Enzinger C, Filippi M, et al. MRI characteristics of atypical idiopathic inflammatory demyelinating lesions of the brain: a review of reported findings. J Neurol 2008;255 (1):1–10.
• Seifert CL, Wegner C, Sprenger T, et al. Favourable response to plasma exchange in tumefactive CNS demyelination with delayed B-cell response. Mult Scler 2012;18 (7):1045–9.
• Sempere AP, Feliu-Rey E, Sanchez-Perez R, et al. Neurological picture. Rituximab for tumefactive demyelination refractory to corticosteroids and plasma exchange. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2013;84 (12):1338–9.
• Simon JH, Li D, Traboulsee A, et al. Standardized MR imaging protocol for multiple sclerosis: consortium of MS Centers consensus guidelines. AJNR Am J Neuroradiol 2006;27 (2):455–61.
• Smith C, Finan M, Axelband J, et al. It is not a tumor: a rare case of tumefactive multiple sclerosis. Am J Emerg Med 2014;32 (8):946 (e1-3).
• Svenningsson A, Dring AM, Fogdell-Hahn A, et al. Fatal neuroinflammation in a case of multiple sclerosis with anti-natalizumab antibodies. Neurology 2013;80 (10):965–7.
• Totaro R, Carmine CD, Carolei A. Tumefactive Demyelinating Lesions in Patients with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis Treated with Fingolimod. J Neurol Neurophysiol 2014;S12:006. doi:10.4172/2155-9562.S12-006
• Twyman C, Berger JR. A giant MS plaque mimicking PML during natalizumab treatment. J Neurol Sci 2010;291 (1–2):110–3.
• Uriel A, Stow R, Johnson L, et al. Tumefactive demyelination-an unusual neurological presentation of HIV. Clin Infect Dis 2010;51 (10):1217–20.
• Verma R, Arya K. Tumefactive demyelination associated with systemic lupus erythematosus. BMJ Case Rep 2012.
• Visser F, Wattjes MP, Pouwels PJ, et al. Tumefactive multiple sclerosis lesions under fingolimod treatment. Neurology 2012;79(19):2000–3.
• Wallner-Blazek M, Rovira A, Fillipp M, et al. Atypical idiopathic inflammatory demyelinating lesions: prognostic implications and relation to multiple sclerosis. J Neurol 2013;260 (8):2016-22.
• Wattamwar PR, Baheti NN, Kesavadas C, et al. Evolution and long term outcome in patients presenting with large demyelinating lesions as their first clinical event. J Neurol Sci 2010;297 (1–2):29–35.
• Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999;46 (6):878–86.
• Xia L, Lin S, Wang ZC, et al. Tumefactive demyelinating lesions: nine cases and a review of the literature. Neurosurg Rev 2009;32 (2):171–9.

Source: Fondazione Serono SM

Saranno pubblicati su Lancet Neurology i primi dati
preliminari della piattaforma COVID-19 e Sclerosi Multipla, il progetto pilota
di raccolta di informazioni cliniche sulle persone con sclerosi multipla che
hanno sviluppato l’infezione da COVID-19.

Alla piattaforma MuSC-19, attivata il 14 marzo 2020, ad oggi
hanno contribuito a fornire dati 78 centri clinici italiani specializzati nella
sclerosi multipla oltre a 28 centri di altre 15 nazioni.  MuSC-19 è un progetto di raccolta dati
internazionale, collegato al Registro Italiano Sclerosi Multipla. È una
chiamata a tutti i paesi del mondo – tra i paesi Europei l’Italia è stata la
prima a essere colpita dall’infezione COVID-19 – per rispondere sin da subito
all’esigenza di raccogliere dati clinici riferiti a persone con sclerosi
multipla che hanno sviluppato COVID19.

I dati disponibili all’8 aprile e pubblicati riguardano 232
persone con sclerosi multipla con sintomi da COVID-19; il tampone era stato
eseguito in 58 persone, con positività in 57. In questa coorte ci sono stati 5
decessi, 2% del totale, un altro paziente, oltre ai precedenti, è stato
ricoverato in unità ad alta intensità di cura e altri 17 pazienti sono stati
ricoverati in reparti non intensivi. In 209 pazienti l’espressione della
malattia si è limitata ad una varia combinazione di sintomi che non hanno
comportato ospedalizzazione. Tutti i decessi riguardavano persone con
particolare fragilità legata alla disabilità, alle comorbidità e/o all’età
avanzata.

Il 90% delle persone era in trattamento con Disease
Modifying Treatment (DMT). Ad oggi non sono emersi elementi di rischio legati
alla terapia. Non è possibile da questi dati dare alcuna informazione sul rischio
connesso con uno specifico trattamento. Questi dati devono essere presi come
preliminari.

“Al momento, questi risultati sembrano essere abbastanza
rassicuranti per la maggior parte delle persone con sclerosi multipla”
sottolinea il Prof. Marco Salvetti dell’Università Sapienza, Ospedale
Sant’Andrea, di Roma. Sono in linea con quanto la Società Italiana di
Neurologia, insieme ad AISM e alla Federazione Internazionale delle
Associazioni SM avevano già pubblicato sulla gestione dell’emergenza da parte
delle persone con sclerosi multipla e anche in relazione ai trattamenti
innovativi di uso corrente. “Peraltro – continua Salvetti – viene confermato
che persone con sclerosi multipla con comorbidità, con disabilità e in età
avanzata variabilmente combinata sono esposte al rischio di una peggiore
evoluzione della malattia. Queste persone richiedono quindi una particolare
cura nel prevenire l’infezione”.

“Il monitoraggio e l’aggiornamento dei dati continueranno
per tutta la durata dell’epidemia. Sarà inoltre fornita la prevalenza della sclerosi
multipla tra i casi che hanno sviluppato COVID-19, quando verrà messo in atto
un sistema per verificare che tutti i casi di sclerosi multipla positivi
vengano rilevati” sottolinea il Prof. Francesco Patti dell’Università di
Catania, coordinatore del Gruppo di Studio Sclerosi Multipla della SIN.

“Tra i paesi occidentali, l’Italia è stata tra le prime a
sperimentare gli effetti della pandemia di COVID-19” afferma il dott. Nicola De
Rossi Neurologo degli Ospedali Civili di Brescia, P.O. Montichiari (BS)
“L’impatto complessivo in tutta Italia è stato tragico, come noto, in
particolare nell’Italia del nord. Tuttavia questo ha consentito ai ricercatori
italiani, in particolare ai medici ricercatori di queste regioni più colpite,
nonostante la terribile emergenza clinica, di studiare l’infezione di COVID-19
e questi sono i primi dati disponibili al mondo su sclerosi multipla e
COVID-19”.

L’obiettivo dell’iniziativa internazionale MuSC-19 in corso
è proprio quello di fornire dati per contribuire a definire una strategia a
medio e a lungo termine per le persone affette da sclerosi multipla nelle
diverse fasi di evoluzione di questa pandemia, con particolare riguardo alle
diverse terapie seguite. Inoltre le informazioni derivanti da questo studio
potrebbero essere utili anche per altre patologie.

“In questo scenario – afferma il Prof. Mario Alberto
Battaglia, Presidente della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla – per far
fronte ai problemi più urgenti e pianificare una risposta a lungo termine ai
cambiamenti che la pandemia COVID-19 impone nella vita e sull’assistenza
sanitaria delle persone con sclerosi multipla , l’Associazione dei pazienti
AISM con la sua Fondazione (FISM) e il Gruppo di studio sulla SM della Società
Italiana di Neurologia (SIN) hanno, già dalle prime settimane dell’epidemia,
istituito un Programma di attività per affrontare l’emergenza a breve, medio e
lungo termine anche relativamente alle tematiche di sanità pubblica e di
advocacy”. Il Prof. Gioacchino Tedeschi, Presidente della Società Italiana di
Neurologia afferma: “Il programma è stato realizzato secondo i suggerimenti
ricevuti da un gruppo di diversi neurologi che operano in condizioni di elevata
emergenza e da rappresentanti di AISM e FISM e costituisce un esempio di
collaborazione virtuosa tra una società scientifica e un’associazione di
persone con una malattia neurologica. Questa attività di ricerca ed assistenza
è anche possibile grazie all’AISM e alla rete dei centri clinici di riferimento
per la sclerosi multipla in Italia, una realtà unica nel panorama
internazionale, che in Italia è attiva dal 1996. Questa rete da sempre permette
di affrontare i temi scientifici che riguardano la sclerosi multipla in modo
collegiale su tutto il territorio nazionale”.

Per la raccolta dei dati sui casi COVID-19 e sclerosi
multipla è stata creata la piattaforma specifica MuSC-19. ”La piattaforma è
accessibile, previa registrazione, a tutta la comunità scientifica interessata
a raccogliere questo tipo di dati, indipendentemente dalla loro nazionalità e
disponibilità a partecipare a questa o ad altre iniziative collaterali di
raccolta di dati clinici e campioni biologici” dichiara la Prof.ssa Maria Pia
Sormani dell’Università di Genova, che gestisce la piattaforma MuSC-19.

I dati sull’infezione COVID-19 nelle persone con sclerosi
multipla continuano ad essere raccolti dai centri clinici attraverso una cartella
clinica elettronica. Il set di dati di base include caratteristiche cliniche e
demografiche e informazioni sui trattamenti modificanti la malattia. Per essere
inclusi, i pazienti devono presentare sintomi e segni di infezione da COVID-19,
con o senza un test positivo (tamponi nasali e faringei).

Il collegamento con il Registro Italiano Sclerosi Multipla,
che attualmente annovera di più di 60.000 persone con sclerosi multipla in
Italia, permetterà di derivare importanti informazioni di tipo epidemiologico.

“Per le persone con sclerosi multipla è importante avere dalla ricerca scientifica indicazioni che abbiano una ricaduta concreta sulle scelte di trattamento e di vita e noi portiamo alla ricerca le nostre esperienze di malattia: per questo invito tutte le persone che hanno affrontato l’infezione a domicilio a raccontare la loro esperienza ai ricercatori, anche attraverso i loro medici di base” conclude Francesco Vacca, Presidente Nazionale AISM.

Comunicato Stampa AISM

Source: Fondazione Serono SM

Questo documento è stato elaborato dal Multiple Sclerosis International Federation (MSIF), integrato da alcune note dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) e della Società Italiana di Neurologia (SIN). Lo pubblichiamo integralmente. Il documento è un aggiornamento delle raccomandazioni precedentemente elaborate per la Fase 1.

Consigli per le persone con Sclerosi Multipla

Le persone con sclerosi multipla sono soggetti “fragili”. Pertanto i loro comportamenti e quelli dei loro famigliari devono tener conto di questa condizione ed essere improntati ad una estrema attenzione/protezione dal rischio infettivo.

• Le nuove regole in vigore si applicano anche alle persone con sclerosi multipla. Si consiglia unicamente una maggiore prudenza.
• La persona con Sclerosi Multipla deve recarsi al proprio centro solo in casi di necessità mentre i controlli di routine possono essere procrastinati. In questi casi, è necessario indossare mascherina di protezione e mantenere una distanza di almeno di 1 metro da altra persona, nelle sale di attesa e negli stessi ambulatori.
• Affidare il ritiro del trattamento, in linea con il piano terapeutico, e la consegna degli esami di monitoraggio del trattamento ai famigliari o ad altri servizi resi disponibili dai Centri Sclerosi Multipla stessi, da Croce Rossa, Protezione Civile e AISM.
• Evitare i luoghi affollati.
• Evitare di utilizzare i mezzi pubblici, ove possibile.
• Continuare ad utilizzare alternative (ad esempio il telefono) agli appuntamenti medici di routine con il medico di famiglia o altri specialisti o altri operatori sanitari e sociali.

Anche i caregiver e i familiari che vivono con una persona con sclerosi multipla o che la visitano regolarmente dovrebbero seguire, per quanto possibile, queste raccomandazioni per ridurre la possibilità di portare l’infezione da COVID-19 a casa. Le persone con patologie polmonari e cardiache e quelle di età superiore ai 60 anni hanno maggiori probabilità di avere complicazioni e di ammalarsi gravemente con il virus COVID-19. Questo gruppo comprende molte persone che vivono con la sclerosi multipla, specialmente quelle con ulteriori complicazioni di salute, problemi di mobilità e quelle che assumono alcune terapie per la sclerosi multipla.

Si consiglia a tutte le persone con sclerosi multipla di prestare particolare attenzione alle linee guida per ridurre il rischio di infezione da COVID-19.

Le raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanita

Indossare la
mascherina di protezione quando ci si trova in ambienti pubblici

• Lavarsi le mani frequentemente con acqua e sapone o con un massaggio alle mani a base di alcol.
• Evitare di toccare gli occhi, il naso e la bocca se non si hanno le mani pulite.
• Cercare di mantenere una distanza di almeno 1 metro tra voi stessi e gli altri, in particolare quelli che tossiscono e starnutiscono.
• Quando si tossisce e si starnutisce, coprire la bocca e il naso con il gomito flesso o un fazzoletto.
• Praticare la sicurezza alimentare utilizzando diversi taglieri per carne cruda e cibi cotti e lavarsi le mani tra una manipolazione e l’altra.

Le misure di blocco nazionali già messe in atto in molte parti del mondo potrebbero essere ulteriormente allentate nelle prossime settimane. Fino a quando non miglioreranno le conoscenze scientifiche sul rapporto sclerosi multipla e rischio di infezione SARS-COV-2, le persone con sclerosi multipla e i loro caregiver dovrebbero continuare a seguire i consigli sopra riportati per ridurre il rischio di contrarre COVID-19.

Consigli sulle terapie per la sclerosi multipla che modificano la malattia

Molte terapie che modificano la malattia (DMT) per la sclerosi multipla funzionano sopprimendo o modificando il sistema immunitario. Alcuni farmaci per la sclerosi multipla potrebbero aumentare la probabilità di sviluppare complicazioni da un’infezione da COVID-19, ma questo rischio deve essere bilanciato con i rischi di interrompere il trattamento. Fermo restando la necessità di discutere delle scelte terapeutiche tra neurologo e persona con sclerosi multipla, si raccomanda quanto segue:

• Le persone con sclerosi multipla che attualmente assumono qualunque DMT continuino il trattamento.
• Le persone con sclerosi multipla che sviluppano sintomi di COVID-19 o risultano positive al test per l’infezione discutano se continuare o meno le terapie per la sclerosi multipla con il loro o con un altro operatore sanitario che abbia specifiche competenze e familiarità con la loro cura.
• Prima di iniziare un nuovo DMT, le persone con sclerosi multipla discutano con il neurologo alla luce del rischio COVID-19 nella loro regione di residenza.
• In pazienti che debbano iniziare un trattamento per la prima volta o che debbano passare a una nuova terapia per fallimento della precedente o per motivi di sicurezza o tollerabilità, l’impiego di farmaci/interventi ad elevata attività immunosoppressiva, come alemtuzumab e trapianto autologo di midollo deve essere limitato a situazioni di comprovata necessità Anche l’impiego di altri farmaci a rilevante azione immunosoppressiva, quali Cladribina, Rituximab ed Ocrelizumab, deve essere attentamente valutato in relazione al quadro clinico- strumentale.
• I seguenti DMT orali potrebbero parzialmente e temporaneamente ridurre la capacità del sistema immunitario di rispondere ad un’infezione: fingolimod, dimetilfumarato, teriflunomide e siponimod. Le persone con sclerosi multipla dovrebbero considerare attentamente i rischi e i benefici dell’inizio di questi trattamenti durante la pandemia COVID-19, anche in base alla loro regione di residenza, età, ed eventuali altre comorbidità.
• Le persone con sclerosi multipla che stanno assumendo alemtuzumab, cladribina, ocrelizumab, rituximab, fingolimod, dimetilfumarato, teriflunomide o siponimod e che vivono in una comunità con un’epidemia di COVID-19 dovrebbero isolarsi il più possibile per ridurre il rischio di infezione.
• Le raccomandazioni per ritardare la seconda o ulteriori dosi di alemtuzumab, cladribina, ocrelizumab e rituximab a causa dell’epidemia di COVID-19 differiscono in base all’area geografica. In considerazione dei rischi sopra menzionati, relativi al viaggio e all’accesso ad un’area ad alto rischio di infezione come l’ospedale, per le persone con sclerosi multipla sottoposti a trattamento con tali farmaci si suggerisce considerare l’eventuale posticipazione di qualche settimana salvo casi eccezionali lasciati al giudizio del neurologo curante.

Consigli per quanto riguarda l’aHSCT

Il trattamento di trapianto autologo con cellule staminali ematopoietiche (aHSCT) comprende il trattamento chemioterapico intensivo. Questo indebolisce gravemente il sistema immunitario per un periodo di tempo. Le persone con sclerosi multipla che si sono recentemente sottoposte al trattamento dovrebbero prolungare il periodo di isolamento durante l’epidemia di COVID-19. Persone con sclerosi multipla che devono sottoporsi al trattamento dovrebbero prendere in considerazione la possibilità di rimandare la procedura in consultazione con il proprio Neurologo.

Consigli
per persone in trattamento riabilitativo

In analogia con quanto sopra riferito e nella prospettiva di una minimizzazione dei rischi associati, gli interventi riabilitativi ambulatoriali e domiciliari di tipo fisico, cognitivo o in generale miranti ad un miglioramento del benessere possono essere ripresi adottando tutte le precauzioni necessarie previste dai protocolli nazionali e regionali. In questo caso sia la persona con sclerosi multipla che il terapeuta devono quindi indossare le protezioni previste (mascherina e guanti).

Consigli per la
gestione delle riesacerbazioni

Le persone con sclerosi multipla dovrebbero consultare un medico (meglio il proprio neurologo) se si verificano cambiamenti nel loro stato di salute che possono suggerire una ricaduta o un’infezione. Utilizzare consultazioni telefoniche, video chiamate con skype e gestire l’eventuale riesacerbazione tenendo a casa il paziente in trattamento con corticosteroidi sotto controllo medico (medico di famiglia e neurologo prescrittore).

Consigli per i bambini o le donne incinte con sclerosi multipla

• Al momento non esiste un consiglio specifico per le donne con sclerosi multiplain gravidanza. Ci sono informazioni generali su COVID-19 e sulla gravidanza sul sito web del Centro statunitense per il controllo e la prevenzione delle malattie.
• Non ci sono consigli specifici per i bambini con sclerosi multipla; dovrebbero seguire i consigli di cui sopra per le persone con sclerosi multipla.

Comunicato Stampa Società Italiana di Neurologia

Source: Fondazione Serono SM

Studi sistematici di storia naturale sono stati condotti per poche malattie croniche. La sclerosi multipla è un’eccezione.

Poiché la descrizione della storia naturale di una malattia è
alla base di tutti gli studi scientifici è essenziale che la descrizione sia
accurata. Ci sono state molte pubblicazioni sulla storia naturale della
sclerosi multipla.

Inizialmente i database dei pazienti erano derivati da una
pratica clinica di singoli clinici interessati alla sclerosi multipla, in
particolare nel Regno Unito e in Scandinavia. Tali studi sono stati importanti
ma avevano la limitazione di comprendere gruppi di pazienti altamente selezionati
e rappresentavano quindi una selezione non casuale della coorte totale dei casi
di sclerosi multipla. Studi successivi furono condotti su popolazioni più ampie
ma comunque spesso limitate a pazienti ospedalieri [1]. Per ottenere un
campione vero da cui ricavare informazioni accurate sulla storia naturale della
sclerosi multipla è necessaria una popolazione geograficamente definita. È a
tal fine che sono stati successivamente sviluppati ampi database, in
particolare in Ontario e in Scandinavia. Sono stati pubblicati numerosi studi
sia dal gruppo canadese che dalla Scandinavia [2-4].

La sclerosi multipla può seguire modelli molto diversi di
evoluzione e tassi variabili di accumulo di disabilità. Ciò solleva il problema
se rappresenta una o più malattie distinte. Potrebbe esserci molto da imparare
su questo argomento dal controllo dettagliato della storia naturale della
malattia. Il decorso della sclerosi multipla può essere considerato come
espressione di due fenomeni clinici, recidive di sintomi neurologici acuti, che
si concludono con una remissione parziale o completa, e progressione, che si
riferisce al peggioramento costante e irreversibile di sintomi e segni
nell’arco di 6 mesi.

A sua volta, questa analisi porta nell’equazione l’interazione
tra due attività biologiche: infiammazione e degenerazione. Vi sono prove
evidenti che le ricadute sono principalmente l’espressione di infiammazione
acuta, focale, diffusa e ricorrente che si verifica all’interno del sistema
nervoso centrale [5]. Vi sono anche prove crescenti con studi di patologia e
con tecniche di RM che la progressione e l’accumulo di disabilità sono in
correlazione con la precoce e diffusa perdita assonale cronica e progressiva,
che è il segno distintivo del processo neurodegenerativo nella sclerosi
multipla [6-18].

Per l’85% dei pazienti, le recidive sono l’espressione clinica
esclusiva della sclerosi multipla durante i primi anni della malattia e questo
definisce la fase recidivante-remittente
della malattia. In una proporzione di questi pazienti che aumenta con la durata
della malattia, il decorso della sclerosi multipla si converte in una fase
progressiva secondaria. Per il 15% dei pazienti, la fase progressiva è priva di
una precedente fase recidivante-remittente. Nel 40% dei pazienti sono presenti
recidive durante la fase progressiva primaria o secondaria della malattia [12].

La forma più comune di sclerosi multipla è la forma
relapsing-remitting (SMRR).
Questa forma evolve dopo un attacco isolato di demielinizzazione caratterizzato da
un’infiammazione mono- o multifocale e da vari gradi di lesione assonale. La
malattia ha un periodo asintomatico di durata sconosciuta che precede la
presentazione iniziale con una sindrome isolata.
Dopo la sindrome di presentazione, i pazienti hanno un decorso variabile. La
maggior parte continua ad avere ricadute a un ritmo molto variabile, alcune con
remissione completa e altre con accumulo graduale di deficit.

La forma secondaria progressiva (SMSP) si evolve dalla forma SMRR dopo un periodo
altamente variabile; si ritiene che l’evoluzione sia il risultato della
sovrapposizione della lesione assonale progressiva che ha superato la soglia
clinica. Molti studi di storia naturale hanno esaminato i predittori del
decorso della malattia in pazienti con sclerosi multipla clinicamente definita
come definito dai criteri di Poser. Questi studi potrebbero non applicarsi
direttamente alla previsione del decorso della malattia nel periodo
asintomatico o alla presentazione iniziale con una sindrome demielinizzante
isolata.

Precedenti studi di storia naturale e fattori prognostici nella sclerosi
multipla hanno utilizzato la scala di Kurtzke per la disabilità (EDSS) per valutare
l’accumulo di disabilità nel tempo [19]. L’EDSS è una scala sensibile della
disabilità correlata alla deambulazione ma è insensibile ad alcune altre
disfunzioni come i disturbi cognitivi. La disfunzione cognitiva sembra
correlarsi meglio con il volume delle lesioni cerebrali [20]. Una task force
della National Multiple Sclerosis Society ha proposto una nuova valutazione
clinica, il Multiple Sclerosis Composite Functional (MSFC), per ovviare alla
mancanza di sensibilità, riproducibilità nel rilevamento della compromissione
cognitiva dell’EDSS [11]. Oltre a rilevare il deterioramento cognitivo, la MSFC
si correla meglio dell’EDSS con il volume delle lesioni alla risonanza magnetica (RM) [21,22,23].

Nonostante alcuni svantaggi dell’EDSS, diversi studi hanno
utilizzato la scala per valutare i fattori prognostici nella progressione della
disabilità. Tempi più brevi per raggiungere livelli avanzati di disabilità (in
genere EDSS 6), sono stati riscontrati per i maschi, età avanzata all’esordio [24],
la presenza di sintomi motori, cerebellari o sfinterici all’esordio; malattia
multifocale (polisintomatica) all’esordio; attacchi frequenti entro i primi 5
anni; breve intervallo tra i primi due attacchi; poco tempo per raggiungere un
livello EDSS 4; e un decorso progressivo [1,25-33].

I fattori che sembrano determinare la progressione o l’accumulo
di disabilità nel tempo sembrano essere importanti fino al raggiungimento di un
livello di disabilità di EDSS 4. Dopo questo punto il decorso è indipendente
dai fattori predittivi di base [12].
Pertanto, il decorso nei primi 5 anni di solito può prevede l’outcome futuro.
Tuttavia, questo non è sempre vero e casi apparentemente benigni possono sviluppare
una malattia progressiva [34].

Negli ultimi 50 anni, l’aspettativa di vita media alla nascita è
aumentata globalmente di quasi 20 anni; 13 anni nella sola Europa (World Health
Statistics 2008). Allo stesso modo, la probabilità di sopravvivenza è aumentata
nella sclerosi multipla, sebbene rimanga circa 10 anni più breve del previsto
dalla popolazione generale colpita, sulla base dei risultati di un registro
danese [35]. Un aumento del rischio di morte triplo nella sclerosi multipla
durante il periodo di studio, rispetto alla popolazione generale, è stato
riportato in alcuni studi (esordio sclerosi multipla 1949-1996, seguito fino al
2000, n=9881) [35]; South Glamorgan, Galles, Regno Unito (pazienti prevalenti
nel 1985, seguiti fino al 2006, n=369); e Contea di Hordaland, Norvegia
occidentale (esordio sclerosi multipla 1953-2003, n=878) [36) sebbene esista
una certa variabilità [37].

La sclerosi multipla benigna rappresenta comprensibilmente
l’outcome desiderato della malattia. Esistono oltre 10 diverse definizioni di sclerosi
multipla benigna, la più comune delle quali è l’EDSS 3 dopo 10 anni di durata
della malattia [38,39]. Usando questa definizione, in uno studio di
popolazione, il 30% dei pazienti è stato considerato benigno. In un gruppo di i
pazienti con sindrome clinicamente isolata, di quelli che hanno successivamente
sviluppato la sclerosi multipla definita nei successivi 20 anni, il 39% (26/67)
sono stati considerati benigni (EDSS 3) [40]. I predittori positivi di sclerosi
multipla benigna rimangono non identificabili, sebbene uno studio abbia
evidenziato che le donne, quelle più giovani all’esordio e quelle senza sintomi
di insorgenza motoria avevano maggiori probabilità di essere considerate
benigne ad un certo punto della loro malattia [39].

Il contrario di benigna è la sclerosi multipla maligna, anche se
sono relativamente poco noti i dati sulla sua insorgenza e sull’epidemiologia
di questo decorso. È interessante notare che HLA-DRB1 * 01 o una regione
strettamente collegata appare sottorappresentata nella sclerosi multipla
maligna (EDSS 6 entro 5 anni; n=51) [41].

Numerosi importanti progressi sono stati fatti nella
comprensione della storia naturale della sclerosi multipla; i risultati
incidono sulla prognosi dei pazienti, influenzano la progettazione delle
sperimentazioni cliniche e influenzano il modo in cui pensiamo alla sclerosi
multipla.

Nonostante i progressi, molte domande rimangono senza risposta.

Sebbene esistano differenze metodologiche tra gli studi, il
motivo per cui i risultati sono così disparati rimane ancora da comprendere;
nel corso del tempo potrebbero essersi verificati cambiamenti nella
progressione della malattia, ma non è possibile escludere differenze
metodologiche. È necessario il consenso sugli approcci metodologici. La sclerosi
multipla è anche una malattia poliedrica, tale che l’uso di diverse misure di
esito in studi di popolazione sarebbe prezioso per fornire un quadro più
comprensivo.

Le interazioni con fattori ambientali/modificabili che potrebbero
influenzare il decorso della sclerosi multipla (come fumo, infezioni, obesità,
comorbilità, esercizio fisico, esposizione alla luce solare, dieta o stato
della vitamina D) non sono state sufficientemente studiate, ma l’incorporazione
in ampi studi longitudinali sarebbe utile per una migliore comprensione della
storia naturale. Gli studi di storia naturale hanno anche applicazioni
aggiuntive non ancora sfruttate, come la possibile identificazione di farmaci
comunemente usati (ad esempio antidepressivi o statine) che potrebbero
influenzare il decorso della malattia della sclerosi multipla.

Infine, sebbene l’uso diffuso di farmaci immunomodulatori per la sclerosi multipla preannunci potenzialmente la nostra ultima opportunità di esaminare la vera storia naturale della sclerosi multipla, ciò non dovrebbe scoraggiare un attento monitoraggio dei pazienti nella pratica clinica poiché molte domande rimangono ancora senza risposta, compreso l’impatto dei farmaci immunomodulanti sulla progressione della disabilità a lungo termine.

Rocco Totaro – Centro Malattie Demielinizzanti, Ospedale San Salvatore, L’Aquila

Bibliografia

1. Confavreux C, Aimard G, Devic M. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain 1980;103:281-300.
2. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 1. Clinical course and disability. Brain 1989;112:133-46.
3. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course. Brain 1989;112:1419-28.
4. Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain 1993;116:117-34.
5. Youl BD, Turano G, Miller DH, et al. The pathophysiology of acute optic neuritis. An association of gadolinium leakage with clinical and electrophysiological deficits. Brain 1991;114:2437-50.
6. Evangelou N, Esiri MM, Smith S, et al. Quantitative pathological evidence for axonal loss in normal appearing white matter in multiple sclerosis. Ann Neurol 2000;47:391-5.
7. Losseff NA, Wang L, Lai HM, et al. Progressive cerebral atrophy in multiple sclerosis. A serial MRI study. Brain 1996;119:2009-19.
8. Losseff NA, Webb SL, O’Riordan JI, et al. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis. A new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression. Brain 1996;119:701-8.
9. Fu L, Matthews PM, De Stefano N, et al. Imaging axonal damage of normal-appearing white matter in multiplesclerosis. Brain 1998;121:103-13.
10. Arnold DL. Magnetic resonance spectroscopy: imaging axonal damage in MS. J Neuroimmunol 1999;98:2-6.
11. Rudick R, Antel J, Confavreux C, et al. Clinical outcomes assessment in multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;40:469-79.
12. Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, et al. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343:1430-8.
13. P. A. Brex et al. Detection of ventricular enlargement in patients at the earliest clinical stage of MS. Neurology Apr 2000, 54 (8) 1689-1691
14. N. C. Fox et al. Progressive cerebral atrophy in MS. A serial study using registered, volumetric MRI. Neurology Feb 2000, 54 (4) 807-812
15. C. Tortorella et al. A magnetization transfer histogram study of normal-appearing brain tissue in MS. Neurology Jan 2000, 54 (1) 186
16. O. Ciccarelli et al. Investigation of MS normal-appearing brain using diffusion tensor MRI with clinical correlations. Neurology Apr 2001, 56 (7) 926-933
17. A. Traboulsee et al. Normal-appearing brain tissue MTR histograms in clinically isolated syndromes suggestive of MS. Neurology Jul 2002, 59 (1) 126-128
18. M. Filippi et al. Evidence for widespread axonal damage at the earliest clinical stage of multiple sclerosis. Brain, Volume 126, Issue 2, February 2003, Pages 433–437
19. Kurtzke JF. Rating neurological impairment in MS: an Expanded Disability Status Scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52.
20. Hohol MJ, Guttmann CR, Orav J, et al. Serial neuropsychological assessment and magnetic resonance imaging analysis in multiple sclerosis. Arch Neurol 1997;54:1018-25.
21. Kalkers NF, Bergers L, de Groot V, et al. Concurrent validity of the MS functional composite using MRI as a biological disease marker. Neurology 2001;56:215-9.
22. Rudick RA, Cutter G, Baier M, et al. Use of the Multiple Sclerosis Functional Composite to predict disability in relapsing MS. Neurology 2001;56:1324-30.
23. Kalkers NF, Bergers E, Castelijns JA, et al. Optimizing the association between disability and biological markers in MS. Neurology 2001;57:1253-8.
24. Bolay H, Karabudak R, Tacal T, et al. Balo’s concentric sclerosis: report of two patients. J Neuroimaging 1996;6:98-103.
25. Kurtzke JF, Beebe GW, Nagler B, et al. Studies on the natural history of multiple sclerosis. Early prognostic features of the later course of the illness. J Chronic Dis 1977;30:819-30.
26. Phadke JG. Clinical aspects of multiple sclerosis in north-east Scotland with particular reference to its course and prognosis. Brain 1990;113:1597-628.
27. Weinshenker BG, Rice GP, Noseworthy JH, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. III. Multivariate analysis of predictive factors and models of outcome. Brain 1991;114:1045-56.
28. Riise T, Gronning M, Fernandez O, et al. Early prognostic factors for disability in multiple sclerosis, a European multicenter study. Acta Neurol Scand 1992;85:212-8.
29. Myhr KM, Riise T, Vedeler C, et al. Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variable important for the ability to walk and awarding of disability pension. Mult Scler 2001;7:59-65.
30. Rodriguez M, Siva A, Ward J, et al. Impairment, disability and handicap in multiple sclerosis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Neurology 1994;44:28-33.
31. Levic ZM, Dujmovic I, Pekmezovic T, et al. Prognostic factors for survival in multiple sclerosis. Mult Scler 1999;5:171-8.
32. B. Runmarker et al. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain, Volume 116, Issue 1, February 1993, Pages 117–134
33. O. Kantarci et al. Survival and predictors of disability in Turkish MS patients. Turkish Multiple Sclerosis Study Group (TUMSSG). Neurology. 1998 Sep;51(3):765-72
34. Thompson AJ. Benign multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:138.
35. Bronnum-Hansen H, Koch-Henriksen N, Stenager E. Trends in survival and cause of death in Danish patients with multiple sclerosis. Brain 2004;127:844-850.
36. Grytten Torkildsen N, Lie SA, Aarseth JH, Nyland H, Myhr KM. Survival and cause of death in multiple sclerosis: results from a 50-year follow-up in Western Norway. Mult Scler 2008;14:1191-1198.
37. Ragonese P, Aridon P, Salemi G, et al. Mortality in multiple sclerosis: a review. Eur J Neurol 2008;15:123-7.
38. Costelloe L, Thompson A, Walsh C, et al. Long-term clinical relevance of criteria for designating multiple sclerosis as benign after 10 years of disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1245-8.
39. Sayao AL, Devonshire V, Tremlett H. Longitudinal follow-up of “benign” multiple sclerosis at 20 years. Neurology 2007;68:496-500.
40. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR, et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808-17.
41. De Luca GC, Ramagopalan SV, Herrera BM, et al. An extremes of outcome strategy provides evidence that multiple sclerosis severity is determined by alleles at the HLA-DRB1 locus. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:20896-901.

Source: Fondazione Serono SM