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Vari aspetti relativi alla gestione delle forme progressive di sclerosi multipla sono stati trattati in una sessione del Congresso dell’ECTRIMS del 2020. L’individuazione di cure efficaci per questi casi continua a essere una priorità per i maggiori esperti di sclerosi multipla.

La prima relazione è stata quella di Xavier Montalban, Professore di Neurologia dell’Università di Toronto in Canada, che ha passato in rivista le evidenze disponibili sull’efficacia dei farmaci modificanti la malattia nelle forme progressive di sclerosi multipla. Nell’introdurla, ha ricordato che, in alcuni casi, dopo che per anni per anni la malattia ha avuto un andamento recidivante remittente, ci può essere un’evoluzione in una forma secondariamente progressiva. Ha anche segnalato che, in un 10% di malati, la sclerosi multipla viene diagnosticata solo quando si presenta con un quadro progressivo, ma, ricostruendo la storia del malato, si comprende che c’era stata una fase ad andamento recidivante remittente che non era stata individuata. Rispetto a tutti questi quadri, le forme primariamente progressive si distinguono per un andamento più rapidamente evolutivo. Un altro punto evidenziato da Xavier Montalban è stato quello relativo ai meccanismi di infiammazione e di neurodegenerazione, che in passato si pensava caratterizzassero fasi diverse della malattia, mentre adesso si sa che sono presenti in tutti i malati e in tutte le fasi della sclerosi multipla. Passando ai farmaci citati come possibili trattamenti delle forme progressive, il relatore ha riportato le evidenze disponibili su ocrelizumab, cladribina, siponimod e ozanimob, ricordando che il primo è l’unico ad avere ricevuto, ad oggi, l’indicazione per la sclerosi multipla primariamente progressiva. Xavier Montalban ha concluso che l’attivazione di numerosi studi clinici, mirati a valutare l’efficacia di queste e di altre molecole, alimenta la speranza di individuare presto nuove cure efficaci.

Da quanto riportato da Xavier Montalban, è risultato evidente come sia importante definire con precisione la forma di sclerosi multipla dalla quale è affetto il singolo soggetto e Lars Forsberg, ricercatore dell’Istituto Karolinska di Stoccolma in Svezia, ha parlato di tre metodi impiegati per classificare le persone con forme recidivanti remittenti o progressive di sclerosi multipla. Per valutare la precisione di tali sistemi di classificazione, si è fatto riferimento ai dati archiviati nei Registri della sclerosi multipla dei seguenti Paesi: Repubblica Ceca, Danimarca, Germania, Svezia e Gran Bretagna. Dei sistemi di classificazione sono state definite: sensibilità, specificità e accuratezza della diagnosi. Nell’insieme, due dei tre metodi, quello dell’Università di Melbourne e quello dell’Istituto Karolinska, hanno dimostrato un’elevata sensibilità nel definire la forma di sclerosi multipla. L’altro sistema di classificazione considerato, quello denominato EXPAND, ha mostrato una buona specificità, ma una sensibilità inadeguata.

Tornando alle cure per le forme progressive, Matteo Fonderico, Neurologo dell’Università di Firenze, ha presentato i risultati di uno studio, eseguito da un gruppo di specialisti  italiani. La ricerca ha valutato, nella pratica clinica, l’efficacia di diversi DMD nella sclerosi multipla primariamente progressiva. Dal Registro italiano della malattia sono stati estratti 1214 casi, con un’età media alla diagnosi di 48.7 ± 11.1 anni, dei quali 671 erano femmine, e che avevano un punteggio medio dell’EDSS, alla diagnosi, di 4.1 ± 1.8. Di essi, 790 (65%) sono stati trattati con farmaci modificanti la malattia durante il periodo di osservazione. Punteggi di EDSS di 6 e di 7 sono stati raggiunti, rispettivamente, dall’82% e dal 44% del totale dei malati considerati. Valutato in termini generali, l’effetto della somministrazione dei DMD, non ha avuto effetti sulla probabilità di raggiungere valori di EDSS di 6 o 7. Analizzando in particolare l’impatto della durata dell’assunzione dei DMD, si è rilevata una significativa riduzione della probabilità di raggiungere il punteggio di 7 dell’EDSS (rapporto di rischio compensato = 0.73, 95% CI 0.56-0.95, p =0.021) per chi aveva assunto più a lungo i farmaci modificanti la malattia. Secondo Matteo Fonderico, i risultati della ricerca  hanno indicato che un‘esposizione più prolungata ai DMD dei malati con sclerosi multipla primariamente progressiva  ritarda il momento in cui essi devono ricorrere alla sedia a rotelle.

L’ultima relazione è stata quella di un altro relatore scandinavo, Ian Hillert ricercatore dell’Istituto Karolinska di Stoccolma in Svezia, che ha riportato i risultati di un’altra ricerca basata sulle casistiche dei Registri già impiegati per lo studio presentato da Lars Forsberg (vedi sopra). I risultati presentati hanno evidenziato che casi di sclerosi multipla secondariamente progressiva in cura con DMD, sono a volte classificati erroneamente come forme recidivanti remittenti, in quanto non viene individuato con precisione il momento in cui avviene la conversione da una forma all’altra. Questo problema può essere rilevante, perché si ripercuote sulla valutazione dell’efficacia dei trattamenti. Infatti, per molti di essi, l’effetto atteso nella sclerosi multipla recidivante remittente è diverso da quello previsto nella sclerosi multipla secondariamente progressiva.                   

Quali conclusioni pratiche si possono trarre dalle evidenze presentate in questa sessione? Che le forme progressive di sclerosi multipla sono al centro dell’attenzione dei massimi esperti di questa malattia. Che è importante individuare con precisione la forma di sclerosi multipla dalla quale ciascun malato è affetto e, eventualmente, l’evoluzione da una forma all’altra, e questo deve essere fatto in Centri di eccellenza dedicati alla malattia. Infine, è emerso che, rispetto al passato, oggi ci sono cure efficaci e altre sono in studio e che queste terapie, assunte per tempi adeguati, rallentano il peggioramento della disabilità.

Tommaso Sacco

Fonte: Ectrims

Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata da demielinizzazione e neurodegenerazione [1]. La maggior parte dei pazienti (85% circa) è colpita inizialmente dalla forma recidivante-remittente (RR) e spesso dopo 10-15 anni progredisce verso la forma secondariamente progressiva (SP). Il restante 10-15% presenta già dall’esordio una forma clinica primariamente progressiva (PP) [2]. Negli ultimi 10 anni, l’armamentario terapeutico a disposizione del Neurologo nel trattamento della sclerosi multipla è aumentato notevolmente, permettendo di trattare efficacemente le forme “recidivanti”; lo stesso non si può dire per le forme “progressive”, che risultano ancora un bisogno terapeutico insoddisfatto nel trattamento della sclerosi multipla. Pertanto lo studio sui meccanismi eziopatogenetici della malattia che guidano l’instaurarsi della progressione è di fondamentale importanza per individuare specifici approcci terapeutici [3].

Meccanismi patogenetici di progressione

Mentre le forme di malattia a decorso recidivante sono caratterizzate dall’ingresso nel SNC di cellule immunitarie che conducono all’infiammazione, nelle forme progressive il processo patologico è confinato all’interno di una barriera emato-encefalica (BEE) relativamente chiusa; pertanto, si presume che i farmaci per le forme progressive debbano attraversare la BEE per indurre effetti protettivi. L’infiammazione causata da macrofagi e dalla microglia è più pronunciata nelle forme progressive rispetto a quelle recidivanti di malattia ed è responsabile dell’evoluzione delle lesioni demielinizzanti [4]. Un altro fattore determinante per la progressione della malattia è il cosiddetto stress ossidativo con il rilascio di specie reattive di ossigeno e azoto, citochine infiammatorie e chemochine da parte delle cellule dell’immunità innata [5]. Inoltre, la progressione della malattia è caratterizzata da un punto di vista anatomopatologico dallo sviluppo di strutture simil-follicolari nelle meningi [6] che causano demielinizzazione e danni neuronali a livello corticale [7-9]. Poiché la riduzione dello spessore corticale nella sclerosi multipla è stato associato alla progressione della disabilità, colpire selettivamente le cellule B ha una logica ormai ben documentata.

Farmaci anti-CD20

Rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20, è stato il primo trattamento sperimentato che aveva come bersaglio le cellule B; pur tuttavia non è riuscito a ridurre la progressione della disabilità, come dimostrato dallo studio OLYMPUS [10]. Più fortuna ha avuto una molecola molto simile, come ocrelizumab, che nello studio ORATORIO [11] alla dose di 600 mg in infusione endovenosa ogni 6 mesi si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre sia il rischio della progressione della disabilità sia l’atrofia corticale e la formazione di nuove lesioni alla risonanza magnetica (RM), in pazienti con forme PP, diventando il primo farmaco approvato per tali forme. Questo farmaco, a parte le reazioni collegate all’infusione specialmente dopo la prima infusione, che comunque appaiono di lieve-media severità a carattere autolimitante e che rispondono bene a farmaci antistaminici, raramente ha provocato eventi avversi gravi come reazioni anafilattiche.

Un’altra sostanza attualmente in fase di sviluppo è ofatumumab, anticorpo anti CD-20. A differenza delle suddette molecole, ofatumumab è somministrato per via sottocutanea.

Recettore della sfingosina-1-fosfato

Il recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) è il bersaglio di fingolimod (FGL), farmaco in grado di confinare i linfociti all’interno del timo e degli organi linfoidi secondari riducendone la quota circolante nel sistema periferico. FGL ha mostrato un’elevata efficacia nelle forme RR, mentre è risultato fallimentare nei confronti delle forme PP, come dimostrato dallo studio INFORMS [12]. Ultimamente siponimod [13] si è dimostrato efficace rispetto al placebo nel prevenire la progressione della disabilità, con una relativa riduzione nella progressione confermata della disabilità del 21% e nel ridurre l’atrofia cerebrale in pazienti con forme SP (studio EXAPAND). Ulteriori analisi hanno dimostrato una maggiore efficacia della molecola nel sottogruppo di pazienti più giovani e che avevano una malattia particolarmente “attiva” con presenza di ricadute cliniche e di nuove lesioni alla RM dell’encefalo [14].

Anche siponimod lega il recettore S1P riducendo i linfociti circolanti, ma a differenza di FGL è selettivo solo per due dei 5 sottotipi dei recettore S1P. Questa selettività permette di ridurre alcuni degli eventi avversi cardiologici tipici di FGL, come la bradicardia. Inoltre il farmaco ha proprietà lipofile e quindi attraversa la BEE e può avere un impatto diretto sulle cellule del SNC [15]. In un modello animale di demielinizzazione, il trattamento con siponimod ha portato a una notevole rimielinizzazione [16], suggerendo che il farmaco potrebbe essere efficace nelle forme progressive di sclerosi multipla. Siponimod riduce il rilascio di una molecola, l’interleukina 6 (IL-6), nella microglia attivata dal tumor necrosis factor alfa (TNFα/IL-17) in vitro e ha mostrato effetti protettivi sulla demielinizzazione nelle colture organotipiche [17]. Siponimod ha dimostrato effetti positivi sul decorso clinico dell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) nei topi. Inoltre, preserva dalla perdita di interneuroni GABAergici in vivo [18] suggerendo potenziali effetti neuroprotettivi del farmaco. Gli effetti positivi sulle capacità cognitive nei test psicoclinici sottolineano le proprietà neuroprotettive di siponimod. Recentemente, il farmaco è stato approvato dalla FDA come prima terapia in pazienti con forma SP.

Altri farmaci leganti il recettore S1P sono in corso di studio, come ozanimod e ponesimod. Sebbene non siano stati condotti studi clinici su pazienti progressivi, entrambi i farmaci sono promettenti per il trattamento delle forme progressive in quanto colpiscono gli stessi recettori di siponimod.

Cladribina

Cladribina (CLAD) è un analogo nucleosidico della deossiadenosina. Una sostituzione del cloro nell’anello purinico protegge la CLAD dalla degradazione da parte dell’adenosina deaminasi e aumenta così il tempo di permanenza intracellulare del profarmaco. La successiva fosforilazione della CLAD alla forma trifosfato attiva, 2-clorodeossiadenosina trifosfato (Cd-ATP), è particolarmente efficace nei linfociti, a causa dei livelli costitutivamente elevati di deossicitidina chinasi (DCK) e ai livelli relativamente bassi di 5′-nucleotidasi (5′-NTasi). Un rapporto DCK/5′-NTasi elevato favorisce l’accumulo di Cd-ATP e rende i linfociti particolarmente suscettibili alla morte cellulare [19]. A causa di un rapporto DCK/5′-NTasi più basso, altre cellule di origine midollare sono meno interessate dei linfociti. DCK è l’enzima limitante la velocità di conversione del profarmaco nella forma attiva, con conseguente deplezione selettiva delle cellule T e B in divisione e non. Il meccanismo d’azione principale del Cd-ATP che induce apoptosi ha effetti diretti e indiretti sulla sintesi del DNA e sulla funzione mitocondriale. Il meccanismo attraverso il quale la CLAD esercita i suoi effetti terapeutici nella sclerosi multipla non è chiarito del tutto, ma si ritiene che l’effetto principale sui linfociti B e T interrompa la cascata di eventi immunitari alla base della malattia. Variazioni dei livelli di espressione di DCK e 5′-NTasi tra sottotipi di cellule immunitarie potrebbero spiegare le differenze di sensibilità delle cellule immunitarie alla CLAD. A causa di questi livelli di espressione, le cellule del sistema immunitario innato sono meno colpite delle cellule del sistema immunitario acquisito. L’efficacia e la sicurezza clinica di CLAD (compresse da 3,5 mg/kg) sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (studio CLARITY) in 1326 pazienti con SMRR. Rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo, i pazienti con SMRR che hanno ricevuto CLAD hanno presentato miglioramenti statisticamente significativi nel tasso di riacutizzazione di malattia e riduzione nel rischio di progressione di disabilità [20]. Negli Stati Uniti, CLAD è approvata per i pazienti con SMRR e SMSP con attività di malattia, mentre in Europa CLAD è disponibile per le forme RR ad alta attività.

Approcci che promuovono la rimielinizzazione

La mielina è fondamentale per una rapida conduzione assonale e importante per il supporto assonale. La rimielinizzazione avviene spontaneamente ma è meno pronunciata nel cervello che invecchia. Un altro fattore che contribuisce all’inibizione della rimielinizzazione è l’ambiente infiammatorio all’interno delle lesioni. Esistono diversi candidati interessanti che mirano alla rimielinizzazione [21], come opicinumab, biotina e clemastina.

Opicinumab è un anticorpo monoclonale in sperimentazione nella sclerosi multipla (anti-LINGO1). Esso blocca una proteina che, nel sistema nervoso, riduce la produzione di mielina. Attraverso questo meccanismo, il farmaco dovrebbe favorire la riparazione della guaina mielinica [22].

La biotina è un farmaco che funge da cofattore enzimatico e si ritiene possa migliorare la rimielinizzazione [23]. In seguito ai promettenti risultati ottenuti nelle forme SP e PP di sclerosi multipla per quanto riguarda il miglioramento della disabilità, alte dosi di biotina (100 mg, tre volte/giorno) sono sotto studio come trattamento delle forme progressive di sclerosi multipla in uno studio multicentrico internazionale. Lo stesso dicasi per clemastina, farmaco antistaminico di prima generazione [24].

Ibudilast

Ibudilast è una piccola molecola che è stata approvata in Giappone per il trattamento dell’asma e per il miglioramento delle vertigini a seguito di infarto cerebrale. Ibudilast inibisce le fosfodiesterasi e modifica l’invasione dei macrofagi nel SNC. È una piccola molecola capace di attraversare la BEE. Ibudilast è stato investigato come terapia neuroprotettiva in uno studio di fase II. Confrontato con placebo, ha dimostrato ridurre del 48% l’atrofia cerebrale: è in programma uno studio di fase III nelle forme progressive [25].

Conclusioni

Lo studio dei meccanismi eziopatogenetici della sclerosi multipla sta permettendo lo sviluppo e la progettazione di nuove molecole in grado di contrastare le forme progressive. Gli studi di fase III che hanno permesso di dimostrare l’efficacia di ocrelizumab e siponimod rispettivamente nella SMPP e nella SMSP rappresentano pietre miliari in questa sfida terapeutica.

Prof. Damiano Paolicelli – Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze e Organi di Senso, Università degli Studi di Bari

Bibliografia

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25. Fox RJ, Coffey CS, Conwit R, et al. Phase 2 trial of ibudilast in progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2018;379:846-55.

Source: Fondazione Serono SM

Secondo le raccomandazioni formulate in un documento di Consensus italiano, le persone con sclerosi multipla possono sottoporsi a diversi tipi di vaccinazione, previa consultazione del neurologo che le ha in cura. In particolare, la vaccinazione anti-influenzale è quella che presenta il migliore bilancio fra benefici e rischi.

Ventisette neurologi e 27 specialisti in malattie infettive italiani hanno collaborato alla stesura di un documento di Consensus sulla somministrazione di vaccini ai malati di sclerosi multipla. Quello della vaccinazione delle persone affette da questa malattia è un argomento importante perché, usando questo approccio, si possono evitare molte patologie che rischiano di avere un decorso più grave in chi, a causa della sclerosi multipla, assume farmaci che sopprimono la funzione del sistema immunitario. D’altra parte, la somministrazione di vaccini contenenti microrganismi vivi è generalmente controindicata in corso di assunzione di farmaci modificanti la malattia. Infine, alcune evidenze indicano che gli immunosoppressori possono ridurre l’efficacia dei vaccini contenenti microrganismi inattivati. Per fare chiarezza su aspetti tanto importanti per il benessere e per la vita quotidiana dei malati di sclerosi multipla e delle loro famiglie, è stato prodotto un documento di Consensus specifico per la realtà italiana. Per farlo, i 54 esperti hanno analizzato la letteratura scientifica che ha trattato l’argomento, raccogliendo le evidenze disponibili e classificandole in base alla loro solidità. Dei 1503 articoli trovati, 83 sono stati selezionati per la discussione plenaria fra gli esperti. Sulla base del contenuto di queste pubblicazioni, sono state prodotte 12 raccomandazioni, 11 riguardanti aspetti pratici relativi alle vaccinazioni dei malati di sclerosi multipla e 1 sulla letteratura disponibile sull’argomento. L’articolo prodotto sulla base del documento di Consensus contiene una tabella nella quale si elencano, in maniera dettagliata, i vaccini raccomandati per le persone con sclerosi multipla, aggiungendo indicazioni sui tempi di somministrazione rispetto all’assunzione dei farmaci usati per curare la malattia. Il primo, nella lista dei vaccini, è quello che si somministra ogni anno per prevenire l’influenza. A proposito di questa vaccinazione si specifica che è sempre indicata perché l’influenza è molto contagiosa e la sua incidenza è significativamente ridotta dalla somministrazione del vaccino. Qualsiasi infezione può innescare una recidiva della sclerosi multipla, quindi vaccinare una persona affetta da questa malattia può ridurre il rischio che essa recidivi. Inoltre, l’influenza, come ogni malattia accompagnata dalla febbre, peggiora i sintomi della sclerosi multipla con un impatto importante sulla qualità di vita. Per quanto riguarda i malati di sclerosi multipla con maggiori livelli di disabilità, essi hanno un rischio più elevato di infezioni delle vie aeree, per alterazioni della funzione polmonare e dei riflessi della deglutizione. Per tali motivi, l’influenza può rendere più frequenti le complicazioni. La vaccinazione anti-influenzale fornisce una protezione protratta da vari ceppi di virus, a patto di ripeterla ogni anno prima della diffusione dell’epidemia. Nell’articolo si forniscono raccomandazioni specifiche per la vaccinazione dei malati di sclerosi multipla non in cura e di quelli in trattamento con farmaci modificanti la malattia. A proposito di questi ultimi, si specifica che, nei soggetti in terapia con interferone beta, la risposta alla vaccinazione anti-influenzale è simile a quella rilevata nelle persone sane o nei malati di sclerosi multipla non in trattamento. Riguardo ad altre cure farmacologiche della sclerosi multipla, si riporta che non esistono evidenze altrettanto conclusive e, comunque, gli specialisti della sclerosi multipla sapranno fornire ai loro assistiti tutte le informazioni necessarie. Un altro aspetto trattato è quello della differenza fra i vaccini contenenti microrganismi vivi e quelli prodotti con microrganismi inattivati. Per ciascuno di essi si forniscono indicazioni specifiche su tempi e modi di somministrazione.

Nelle conclusioni si riassumono le indicazioni fornite nel documento di Consensus e si ribadisce che la vaccinazione contro l’influenza stagionale deve essere fatta a prescindere dal trattamento assunto per la sclerosi multipla.

Quali indicazioni pratiche possono trarre i malati di sclerosi multipla da questo documento di Consensus? Che possono essere sottoposti alla maggior parte delle vaccinazioni più comuni e che, soprattutto, devono vaccinarsi per prevenire l’influenza stagionale. Questa indicazione ha un valore assoluto, che è ancora maggiore quest’anno, essendoci in corso l’epidemia da COVID-19.      

Tommaso Sacco

Fonte: Vaccinations in patients with multiple sclerosis: A Delphi consensus statement; Multiple Sclerosis Journal 2020 Sep 17               

Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla è la più frequente malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale (SNC) ed è la più comune causa di disabilità nel giovane adulto. Gli ultimi 25 anni sono stati caratterizzati da un formidabile progresso terapeutico e attualmente disponiamo di uno scenario di farmaci molto ampio costituito da farmaci sia iniettivi sia orali. Gli anticorpi monoclonali hanno rivoluzionato il trattamento sia delle forme “recidivanti” sia delle forme “progressive” di malattia. Tutti gli anticorpi monoclonali attualmente approvati nella sclerosi multipla hanno dimostrato la loro efficacia negli studi di fase III, soprattutto nelle forme recidivanti di sclerosi multipla ad alta attività di malattia.

Natalizumab

Natalizumab (NTZ) è un anticorpo monoclonale che blocca la migrazione dei leucociti legando l’integrina alfa-4. Questo meccanismo conduce a una riduzione marcata della frequenza delle ricadute nei pazienti con sclerosi multipla. L’efficacia clinica e radiologica del NTZ è stata provata sia in uno studio di fase II pubblicato nel 2003 [1] sia in altri due studi (AFFIRM) di fase III pubblicati nel 2006 [2] come ampiamente dimostrato dal ridotto numero di nuove riacutizzazioni e lesioni alla risonanza magnetica (RM) rispetto al placebo in pazienti con forme “remittenti-recidivanti” (RR). Mentre nelle forme “progressive” NTZ non è riuscito a raggiungere il risultato prefissato dallo studio di fase III ASCEND in pazienti con decorso clinico secondariamente progressivo (SP) [3].

Sebbene NTZ sia un farmaco ben tollerato e sicuro, il suo utilizzo nella sclerosi multipla è limitato dal rischio di un gravissimo evento avverso infettivo: la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Il trattamento con NTZ è associato a un più alto rischio di sviluppare PML in pazienti che risultano sieropositivi per anticorpi anti-JC (John Cunningham virus), rispetto a tutti gli altri farmaci approvati per la sclerosi multipla [4]. Stime del 2018 parlano di un’incidenza totale di PML associate a NTZ di 4,16 per 1000 pazienti trattati e nel 2018 il totale dei casi di PML è risultato di circa 800 casi [5].

Il rischio di sviluppare la PML prende in considerazione un algoritmo caratterizzato da tre fattori di rischio: il livello di risposta anticorpale anti-JCV (index), la durata di trattamento con NTZ e l’uso precedente di immunosoppressori. Infatti all’aumentare della durata della terapia e all’aumentare dell’anti-JCV index aumenta il rischio stimato di contrarre la PML [6]; allo stesso modo, pazienti precedentemente trattati con immunosoppressori hanno un rischio più elevato di svilupparla. Per pazienti trattati precedentemente con farmaci immunosoppressori il rischio di PML si è rivelato di 4/1000. Lo studio della stratificazione del rischio della PML è stato fondamentale per creare un “cut off” utile a decidere quando sospendere la terapia con NTZ, nel momento in cui, evidentemente, i rischi hanno superato i benefici.

Alemtuzumab

Alemtuzumab (ATZ) è un anticorpo monoclonale ricombinante diretto selettivamente contro il recettore CD52 che conduce a una duratura deplezione dei linfociti T e B. I linfociti B ripopolano rapidamente il sangue periferico in circa 3 mesi, mentre i linfociti T possono rimanere a livelli quasi non rilevabili per 12-18 mesi. La diminuzione dei livelli di cellule B e T circolanti e il successivo ripopolamento conducono a una “riconfigurazione del sistema immunitario”.

ATZ è considerata una terapia “a ciclo breve” (12 mg/giorno per infusione endovenosa per 5 giorni consecutivi, seguiti da un ciclo alla stessa dose per 3 giorni consecutivi dopo 12 mesi) con caratteristiche di immunoricostituzione (IRT) ed è stato il primo anticorpo monoclonale che ha provato la sua efficacia nei confronti di pazienti RR trattati con un farmaco comparatore attivo come l’interferone beta-1a (IFN-β1a) sottocute ad alta dose in uno studio di fase II (CAMMS223) [7] e in due studi di fase III (CARE-MS I e II) [8,9], riducendo numero di ricadute e rischio di progressione della disabilità, numero di nuove lesioni alla RM. Inoltre ATZ ha dimostrato efficacia terapeutica su misure di disabilità in pazienti con forme RR che avevano manifestato una inadeguata risposta a precedenti terapie [10]. Al di là dei noti effetti avversi correlati a patologia tiroidea, piastrinopenia e glomerulonefrite, più rari ma clinicamente significativi, sono stati segnalati eventi avversi gravi nei pazienti durante e dopo il trattamento con ATZ come esacerbazioni infiammatorie del SNC con demielinizzazione tumefattiva, colecistite acuta, vasculite, sarcoidosi, alopecia, vitiligine, meningite da Listeria, meningoencefalite, anemia emolitica, linfoistiocitosi emofagocitica, infezioni opportunistiche come l’infezione da citomegalovirus e polmonite e pericardite acuta [11-25].

Rituximab

Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale diretto contro le cellule positive per il recettore di superficie cellulare CD20, come le cellule B e in misura minore le cellule T, causandone il loro depauperamento. In uno studio di fase II con pazienti RR [26], RTX ha dimostrato una notevole efficacia, mentre in uno studio di fase II/II (HERMES) [27] in pazienti con forma PP non ha dimostrato alcun tipo di risultato. Ad oggi sono stati condotti una serie di studi sull’efficacia di RTX nelle forme particolarmente aggressive di sclerosi multipla [28].

Ocrelizumab

Ocrelizumab (OCZ) è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato che si lega selettivamente, come i suoi biosimilari RTX e ofatumumab, alle cellule B esprimenti il CD20.

Il CD20 è un antigene di superficie presente sulle cellule pre-B, sulle cellule B mature e sulle cellule B della memoria, ma che non risulta espresso sulle cellule staminali linfoidi e sulle plasmacellule. Una volta legatosi alla superficie, OCZ determina una selettiva deplezione delle cellule B esprimenti CD20 mediante fagocitosi cellulare anticorpo-mediata, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, citotossicità complemento-mediata e apoptosi. Risultano conservate la capacità di ricostituzione delle cellule B e l’immunità umorale preesistente. Inoltre, l’immunità innata e la conta delle cellule T non sono interessate da questa azione.

Ad oggi, OCZ è il solo anticorpo anti-CD20 ad essere stato testato e approvato sia per la forma “recidivante” sia per la forma primariamente progressiva (PP). La sua efficacia è stata dimostrata in due studi di fase III (OPERA I e II) [29] per le forme “recidivanti” e in uno studio di fase 3 (ORATORIO) [30] per la forma PP. Nelle forme recidivanti OCZ è risultato superiore a IFN-β1a ad alta dose nel ridurre le ricadute e le lesioni infiammatorie alla RM. L’incidenza di infezioni e neoplasie è ancora in fase di studio mancando dati a lungo termine sull’utilizzo del farmaco.

Ofatumumab

Ofatumumab è un anticorpo monoclonale anti-CD20 autosomministrato per via sottocutanea. In uno studio di fase II verso placebo, ofatumumab ha dimostrato rispetto al placebo di sopprimere le nuove lesioni alla RM [31]. Una dose cumulativa di 60 mg somministrati in 12 settimane riportava il massimo beneficio senza la necessità di usare dosi superiori.

In due studi di fase III (ASCLEPIOS I e II) ofatumumab sottocute si è dimostrato superiore a teriflunomide in pazienti recidivanti di sclerosi multipla.

Opicinumab

Opicinumab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro LINGO-1 che ha mostrato una capacità remielinizzante in studi preclinici [32]. In uno studio recente, in doppio cieco, controllato verso placebo (SYNERGY), opicinumab come terapia aggiuntiva all’IFN-β1a intramuscolare ha ottenuto un relativo risultato positivo rispetto al miglioramento clinico dopo 72 settimane di trattamento. Comunque vi è necessità di condurre ulteriori studi con questo tipo di molecole.

Conclusioni

Gli anticorpi monoclonali nella sclerosi multipla hanno non solo rivoluzionato il trattamento delle forme più attive di malattia con robusti dati di efficacia, ma hanno posto al neurologo la necessità di dover comprendere e gestire il rapporto rischio-beneficio di tali farmaci, nell’ottica di una gestione multidisciplinare della terapia e nella prospettiva di un approccio sempre più centrato sul paziente alla ricerca di nuovi algoritmi terapeutici.

Prof. Damiano Paolicelli – Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienze e Organi di Senso, Università degli Studi di Bari

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Source: Fondazione Serono SM

Alcune relazioni del Congresso dell’ECTRIMS del 2020 sono state dedicate ai prodromi della sclerosi multipla e ai fattori che ne favoriscono lo sviluppo, relativi all’ambiente, alle abitudini di vita e all’eccesso di peso. Si riportano i contenuti salienti di tali sessioni.

Helen Tremlett, dell’Università della Columbia Britannica (Canada), nella lettura magistrale che ha aperto il Congresso ha parlato dei prodromi della sclerosi multipla, vale a dire di quei segni e sintomi che di solito si manifestano prima che una malattia si sviluppi nella maniera più tipica. La relatrice è partita dalla considerazione che si è sempre pensato che la sclerosi multipla non avesse prodromi, come quelli che sono attribuiti ad esempio alla malattia di Parkinson. In realtà, secondo Helen Tremlett, i prodromi potrebbero esserci, ma si manifesterebbero così tanti anni prima della comparsa della malattia, da non essere posti in relazione con essa, né dai malati, né dai medici. D’altra parte, l’individuazione dei prodromi avrebbe implicazioni profonde per la prevenzione e il trattamento precoce. La relatrice ha quindi passato in rivista le conoscenze oggi disponibili sugli ipotetici prodromi della sclerosi multipla, auspicando che essi vengano definiti e associati ai fattori che favoriscono la comparsa della malattia.

Proprio ai fattori di rischio è stata dedicata un’intera sessione del Congresso. Ruth Ann Marrie, dell’Università di Manitoba (Canada), ha riportato le evidenze sempre più numerose che indicano che l’obesità e le componenti della Sindrome Metabolica sono tra i fattori predisponenti allo sviluppo della sclerosi multipla o a un peggioramento del suo andamento, una volta che si è presentata. I risultati degli studi eseguiti in questo campo hanno suggerito che l’obesità e i disturbi che si associano nella Sindrome Metabolica aumentano il ritardo e la diagnosi, la frequenza delle recidive, la progressione della disabilità, l’atrofia cerebrale e il rischio di decesso dei malati di sclerosi multipla. Inoltre, l’eccesso di peso può ridurre anche l’efficacia dei farmaci modificanti la malattia. La lettura successiva, di Anna Karin Hedstrom dell’Istituto Karolinska di Stoccolma (Svezia), ha ricordato i fattori di rischio più strettamente associati allo sviluppo della sclerosi multipla: infezione da virus di Epstein-Barr, ridotta esposizione al sole, ridotta concentrazione di vitamina D nel sangue, abitudine al fumo ed eccesso di peso in giovane età. Evidenze più recenti hanno indicato altri possibili fattori di rischio come: esposizione a solventi organici, fumo passivo, lavoro a turni, consumo abituale di alcol e alcune componenti della dieta. Varie combinazioni di vecchi e nuovi fattori di rischio interagirebbero con i geni del sistema HLA amplificando il rischio di ammalare di sclerosi multipla di soggetti che hanno già la predisposizione genetica. Kassandra Munger, della Scuola di Sanità Pubblica di Harvard a Boston (USA), ha approfondito la trattazione di alcuni fattori di rischio, come infezione da virus di Epstein-Barr e carenza di vitamina D. Dell’effetto predisponente alla sclerosi multipla, soprattutto di quella pediatrica, che hanno alcune sostanze che inquinano l’aria ha parlato Amin Ziaei, dell’Università di California San Francisco (USA). La relatrice ha riportato i risultati di una ricerca che ha indagato la relazione fra inquinamento da ozono e predisposizione genetica. I risultati hanno indicato che ai due livelli di concentrazione più elevati di ozono nell’aria corrispondeva un rischio più che doppio di sviluppo della sclerosi multipla (rapporto di rischio 2.35; intervallo di confidenza al 95% 1.57-3.51) e (rapporto di rischio 2.21; intervallo di confidenza al 95% 1.48-3.32), rispetto alla concentrazione più bassa di ozono. Anche il profilo genetico denominato DRB1*15, da solo, ha aumentato il rapporto di rischio 1.99 (intervallo di confidenza al 95% 1.43-2.78). Dalla combinazione di elevati livelli di ozono nell’aria con il profilo genetico di DRB1 è scaturito un eccesso di rischio, attribuibile proprio all’interazione fra i due fattori di rischio, di 2.74 (intervallo di confidenza al 95% 0.50-4.98) e di 2.43 (intervallo di confidenza al 95% 0.36-4.5) per le due concentrazioni più elevate del gas. Inoltre, il 60% del rischio di sviluppo di sclerosi multipla pediatrica nei bambini con profilo genetico del sistema HLA DRB1*15 è risultato attribuibile all’esposizione a elevate concentrazioni di ozono. L’ultima relazione della sessione è stata quella di Raffaello Bonacchi dell’Università Vita-Salute dell’Ospedale San Raffaele di Milano (Italia) e ha trattato l’argomento dei fattori di rischio cardiovascolare associati alle modificazioni dell’andamento clinico e dei riscontri degli esami strumentali della sclerosi multipla. I tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, come fumo, ipertensione, dislipidemia e diabete sono stati associati anche a una riduzione significativa del volume normalizzato della materia grigia (p=0.01), del volume della materia bianca (p=0.03) e del volume del cervello (p=0.003). Non si è associato, invece, al volume delle lesioni T2 individuate con la risonanza magnetica (p=0.27). Fra i fattori di rischio cardiovascolari tradizionali, solo l’ipertensione si è associata alla riduzione del volume normalizzato della materia grigia e del volume del cervello dovuto all’atrofia. Nei malati di sclerosi multipla, la presenza di un fattore di rischio cardiovascolare rilevante si è correlato alla diminuzione del volume normalizzato di materia grigia (p=0.006), del volume della materia bianca (p=0.003), del volume del cervello (p<0.001) e ad un maggiore volume di lesioni T2 individuate con la risonanza magnetica (p=0.03). Nei volontari sani non si sono osservate differenze riguardo ai diversi fattori di rischio.

In conclusione, l’auspicio è che si riescano a individuare i prodromi della sclerosi multipla e li si possano correlare con il profilo di rischio di ciascun individuo, per attivare efficaci approcci di prevenzione e di cura.

Tommaso Sacco

Fonte: ECTRIMS

Source: Fondazione Serono SM

Una sessione dell’edizione 2020 del Congresso dell’ECTRIMS è stata dedicata alla relazione fra intestino e sistema nervoso centrale nello sviluppo della sclerosi multipla. In particolare, è stata sottolineata l’importanza del ruolo del microbiota.

Da diversi anni si sono sviluppate linee di ricerca mirate a spiegare i rapporti fra microbiota e meccanismi di sviluppo della sclerosi multipla. Il fatto che al Congresso dell’ECTRIMS del 2020 un’intera sessione sia stata dedicata a questo argomento è un riconoscimento dell’importanza che hanno gli studi sull’argomento nella conoscenza della fisiopatologia della sclerosi multipla. Emmanuelle Waubant, dell’Università di California a San Francisco (USA), ha aperto la sessione ricordando che le prime ricerche in questo campo hanno osservato che, in modelli animali, specifici batteri localizzati nell’intestino hanno provocato infiammazioni del sistema nervoso centrale con meccanismi autoimmuni. In seguito, sono state eseguite ricerche nell’uomo, che però hanno riguardato piccole casistiche e hanno impiegato metodologie diverse l’una dall’altra. In generale, i dati raccolti hanno indicato che non c’erano grandi differenze fra il microbiota dei malati di sclerosi multipla e quello di persone non affette dalla malattia. Il fatto che le caratteristiche dei microrganismi presenti nell’intestino varino in base all’area di residenza, alla dieta, a eventuali malattie associate e ad altri fattori ancora, ha reso difficile l’interpretazione dei riscontri raccolti. Secondo la relatrice, pochi articoli hanno riportato la relazione fra caratteristiche del microbiota da una parte e, dall’altra, il rischio di recidive o l’andamento della disabilità. Più di recente, sono state avviate ricerche sugli effetti che la modificazione del microbiota ha su alcuni processi metabolici. Sono in corso anche studi che valutano l’effetto della somministrazione di probiotici o del trapianto di microbiota nel modificare l’andamento della sclerosi multipla. Dalla seconda relazione, quella di Stephanie Kuerten dell’Università di Wuerzburg in Germania, è emerso che, oltre a quelle sugli effetti del microbiota intestinale sull’infiammazione del cervello caratteristica della sclerosi multipla, sono state raccolte evidenze anche riguardo al coinvolgimento dell’intestino da parte della sclerosi multipla. Più del 60% dei malati di sclerosi multipla presenta disfunzioni dell’apparato gastrointestinale e più del 30% riferisce di averli avuti già prima che comparisse la sclerosi multipla. Studi eseguiti in modelli animali hanno confermato che, prima che si osservino danni nel sistema nervoso centrale, se ne rilevano nel cosiddetto “sistema nervoso enterico” e, in particolare, in una rete di fibre e cellule nervose chiamata plesso mienterico. Tali alterazioni si basano su meccanismi di autoimmunità diretti contro molecole, come la proteina basica della mielina, presenti sia nel sistema nervoso centrale che nel sistema nervoso enterico. Il successivo relatore, Ali Mirza dell’Università della Columbia Britannica a Vancouver (Canada), ha riportato i risultati di una ricerca eseguita su giovani con sclerosi multipla di età inferiore o uguale a 21 anni. Si sono osservate differenze nella funzionalità del microbiota tra tali soggetti e altri non affetti dalla malattia ma con caratteristiche simili. In particolare, si è osservato un potenziamento delle attività metaboliche relative al triptofano e alla trasformazione di sostanze chimiche industriali che si trovano nell’ambiente. Nei soggetti con sclerosi multipla la somministrazione di alcune cure ha determinato l’intensificazione di attività metaboliche coinvolte nella riparazione della mielina. Stephanie Tankou, dell’Ospedale Monte Sinai di New York, ha parlato di permeabilità della mucosa dell’intestino nella sclerosi multipla. Precedenti ricerche avevano dimostrato un aumento della permeabilità, ma non erano stati definiti i meccanismi attraverso i quali tale alterazione si sviluppava. Sempre impiegando modelli animali, si è osservato che all’aumento della permeabilità corrispondeva un incremento di 1.5 volte della concentrazione nel tessuto di una molecola chiamata PAR2 (Proteinase Activated Receptor 2, in italiano: recettore 2 della proteinasi attivata). Un’infiammazione sperimentale del sistema nervoso paragonabile a quella della sclerosi multipla umana è migliorata negli animali ai quali era stato somministrato l’antibiotico vancomicina e in quelli nei quali era stato trapiantato il microbiota di quelli che avevano ricevuto la vancomicina. L’ultima relatrice, Zeinab Moinfar dell’Università di California a San Francisco (USA), ha riportato evidenze sulla relazione fra microbiota e neuromielite ottica. In particolare, il microbiota di malati con neuromielite ottica, una volta trapiantato nell’intestino di animali privi di microrganismi, ha provocato una forma di infiammazione del sistema nervoso simile alla neuromielite ottica e alla sclerosi multipla.

Le informazioni riportate in questa sessione del Congresso dell’ECTRIMS nel complesso hanno dimostrato che nei modelli animali si riescono a dimostrare relazioni strette fra alcune modificazioni del microbiota e la sclerosi multipla. D’altra parte, molte evidenze sono limitate, per ora, proprio a tali modelli sperimentali e non possono essere trasferite in maniera conclusiva nell’uomo.

Tommaso Sacco

Fonte:  Ectrims 2020

Source: Fondazione Serono SM

La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria demielinizzante caratterizzata da un attacco autoimmune diretto contro le guaine mieliniche che rivestono gli assoni all’interno del sistema nervoso centrale (SNC). L’elemento cardine per la diagnosi di sclerosi multipla è la dimostrazione della disseminazione nel tempo e nello spazio delle lesioni demielinizzanti e l’esclusione di diagnosi alternative che possano mimare la sclerosi multipla.

I criteri per la diagnosi di sclerosi multipla sono andati modificandosi nel corso degli ultimi 50 anni fino alla revisione degli stessi nel 2017, anno in cui sono pubblicati i nuovi Criteri di Mc Donald [1]. L’applicazione dei nuovi criteri diagnostici ha permesso di semplificare i requisiti per la diagnosi di sclerosi multipla, al fine di consentire una diagnosi precoce, l’inizio tempestivo di terapie modificanti il decorso della patologia e ostacolare pertanto la progressione di malattia e l’accumulo di disabilità. Il ruolo della risonanza magnetica (RM) è fondamentale nel work-up diagnostico della sclerosi multipla e la sua rilevanza è stata largamente enfatizzata dalla nuova revisione dei criteri diagnostici, permettendo di porre diagnosi dopo il primo episodio clinico in presenza di un quadro RM suggestivo per sclerosi multipla. Se da un lato è stata posta grande enfasi sulla necessità di fare diagnosi precoce, la semplificazione dei criteri diagnostici sottende la necessità di porre massima attenzione a escludere tutte le diagnosi alternative che possano mimare la sclerosi multipla sulla base dei rilievi clinici e strumentali. In uno studio recente, i criteri RM di disseminazione nel tempo e nello spazio hanno mostrato un livello di specificità pari all’89% se applicati a quadri RM appartenenti a pazienti affetti da altre patologie neurologiche, sottolineando il rischio di diagnosi errate basate sulla semplice applicazione dei criteri diagnostici [2]. Se la revisione dei criteri diagnostici ha focalizzato l’attenzione sulla diagnosi precoce, a oggi non esiste un protocollo validato che definisca i criteri di diagnosi differenziale. Negli ultimi anni un panel di esperti clinici, neuroradiologi e neurofisiologi si è riunito nel tentativo di delineare un algoritmo di diagnosi differenziale della sclerosi multipla identificando gli aspetti clinici, paraclinici (red flags) e sintomatologici (atypical symptoms) atipici, in presenza dei quali è necessario compiere ogni sforzo per escludere diagnosi alternative, prima di poter formulare la diagnosi di sclerosi multipla [3-6]. Le entità nosologiche che entrano in diagnosi differenziale con la sclerosi multipla sono numerosissime, annoverando tra le stesse patologie infiammatorie demielinizzanti e non demielinizzanti, infettive, vascolari, metaboliche e degenerative [7-9]. La maggior parte di queste è piuttosto rara nella pratica clinica e la batteria di esami laboratoristici e strumentali necessari per escluderle è giustificata solo in presenza di un alto indice di sospetto.

Patologie demielinizzanti infiammatorie idiopatiche del sistema nervoso centrale

Encefalomielite acuta disseminata

L’encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è una patologia demielinizzante infiammatoria del sistema nervoso centrale monofasica conseguente a una recente immunizzazione, vaccinazione o infezione sistemica [10]. La presenza di una recente immunizzazione contro un antigene esogeno scatena un attacco autoimmune diretto contro le guaine mieliniche del SNC risultando in infiltrati infiammatori a distribuzione perivascolare, edema e demielinizzazione.

La patologia colpisce più frequentemente la popolazione in età pediatrica sebbene possa verificarsi in ogni fascia d’età. L’esordio dei sintomi può essere acuto, decorrendo nell’arco di poche ore, o insidioso, con la comparsa di sintomi prodromici quali malessere, febbre e mialgie. La clinica dell’ADEM è caratterizzata dalla comparsa di encefalopatia con alterazione dello stato di coscienza, confusione mentale, meningismo, crisi epilettiche e letargia fino al coma [11]. In aggiunta possono comparire segni neurologici focali corrispondenti a un interessamento del tronco, midollo spinale ed emisferi cerebrali. Il quadro RM può mostrare un interessamento della sostanza bianca multifocale o diffuso, generalmente simmetrico, con lesioni distribuite in sede sopra- e sottotentoriale e nel midollo spinale [6,12,13]. Le caratteristiche neuroradiologiche non permettono di distinguere le stesse dalle placche tipiche della sclerosi multipla nella fase acuta della malattia, ma a seguito della somministrazione di mezzo di contrasto nell’ADEM tutte le lesioni mostrano un contrast-enhancement simultaneo e uniforme. Rispetto alle placche della sclerosi multipla, le lesioni nell’ADEM mostrano dei margini meno nettamente definiti e risparmiano generalmente il corpo calloso (dita di Dawson) e la sostanza bianca periventricolare. Inoltre, non è infrequente l’interessamento, spesso bilaterale, della sostanza grigia nei nuclei della base, dove le placche di sclerosi multipla si localizzano meno frequentemente. L’encefalomielite acuta disseminata è per definizione una malattia monofasica, autolimitantesi con recupero spontaneo entro alcune settimane dall’esordio clinico. Sebbene siano stati descritti in letteratura dei casi di ADEM ricorrente, una RM di follow-up a sei mesi è un utile strumento di diagnosi differenziale tra ADEM e sclerosi multipla: nell’ADEM il follow-up radiologico documenta un quadro stazionario o in miglioramento; al contrario una sclerosi multipla all’esordio, e in fase di attività, può mostrare un incremento del carico lesionale e nuove lesioni captanti gadolinio. Dopo la fase di remissione clinica dell’ADEM anche il quadro istopatologico mostra il reperto di gliosi aspecifica, senza perdita di mielina, al contrario delle lesioni tipiche per sclerosi multipla.

L’esame del liquor cefalorachidiano (LCR) nell’ADEM può mostrare una modesta o assente pleiocitosi (<100 cell/µl) in associazione a un modesto incremento delle proteine. L’aumento della quota cellulare con la comparsa di polimorfonucleati depone a favore di un processo necrotizzante. La quota di immunoglobuline nel LCR è generalmente normale e le bande oligoclonali assenti. Ciononostante, i reperti liquorali nell’ADEM non sono specifici e possono porre problemi di diagnosi differenziale con la sclerosi multipla, soprattutto all’esordio quando le bande oligoclonali possono essere assenti. Pertanto, un controllo dopo remissione del quadro clinico può mostrare una normalizzazione dei parametri liquorali, indicando un quadro suggestivo di ADEM. L’esame del LCR torna alla normalità in seguito alla remissione del quadro clinico. Nella diagnosi di ADEM in età pediatrica può essere d’aiuto la ricerca nel siero di anticorpi anti-glicoproteina mielinica degli oligodendrociti (anti-MOG), considerati altamente suggestivi di demielinizzazione nella popolazione pediatrica.

La recente introduzione del concetto di “ADEM multifasica” o “ADEM ricorrente” pone un limite incerto nella diagnosi differenziale con la sclerosi multipla. Convenzionalmente la ricorrenza dei sintomi neurologici a distanza di un mese o più dalla remissione dei sintomi iniziali depone a favore della diagnosi di sclerosi multipla. Ciononostante la nuova comparsa di segni e sintomi neurologici in un intervallo di tre mesi dall’esordio della sintomatologia inziale, senza remissioni cliniche, rientra nel quadro diagnostico dell’ ADEM. È emerso inoltre da alcuni studi che all’incirca il 27% dei pazienti affetti da un episodio di ADEM, evolvono successivamente verso una sclerosi multipla conclamata, indicando il confine non sempre netto tra queste due condizioni [14].

Neuromielite ottica di Devic

La neuromielite ottica (NMO) è la patologia demielinizzante infiammatoria del SNC più comune, dopo la sclerosi multipla [15,16]. La NMO è caratterizzata dall’associazione di neurite ottica, mono- o bilaterale, e mielite trasversa, che possono verificarsi contemporaneamente o sequenzialmente, separate da un intervallo di tempo da alcune settimane a molti anni. Il nervo ottico e il midollo spinale sono due sedi frequentemente coinvolte nella sclerosi multipla, sebbene con caratteristiche differenti. La NMO si manifesta con una mielite longitudinalmente estesa (Longitudinally extensive transverse myelitis, LETM) con interessamento di tre o più metameri vertebrali e marcato rigonfiamento midollare nelle sezioni longitudinali. Nelle sezioni assiali è coinvolta gran parte dell’area sezionale, senza risparmio della sostanza grigia. Il processo patologico mostra frequentemente aspetti di necrosi e cavitazione che possono risultare in aree ipointense nelle sezioni T1 pesate. La presa di contrasto può persistere per alcuni mesi dopo l’episodio iniziale. I nuovi criteri diagnostici evidenziano nella NMO la presenza di un quadro RM cerebrale non suggestivo per sclerosi multipla [17]. Le lesioni della sostanza bianca, dove presenti sono scarse, aspecifiche, lineari e spesso confinate alle regioni periventricolari. Nella popolazione pediatrica sono state talora descritte tuttavia lesioni atipiche della sostanza bianca e della sostanza grigia, nei nuclei della base e ipotalamo. Recentemente è stato identificato nel siero un biomarker della NMO che aiuta nella diagnosi differenziale con il 73% di sensibilità e il 91% circa di specificità [18,19]. La ricerca degli anticorpi anti-acquaporina4 non solo può aiutare a distinguere la sclerosi multipla dalla NMO, ma rappresenta anche un fattore prognostico della conversione a NMO in pazienti con un singolo episodio di mielite o neurite ottica, e della ricorrenza di eventuali ricadute. L’esame del LCR può mostrare pleiocitosi (>50 cell/µl) e danno della barriera emato-encefalica, mentre le bande oligoclonali sono presenti in una minor percentuale di casi (20-40% vs 80-90% nella sclerosi multipla) [20].

La NMO differisce sostanzialmente dalla sclerosi multipla anche da un punto di vista patogenetico: essa è infatti caratterizzata da un’infiammazione anticorpo-mediata che coinvolge sia la sostanza bianca che la grigia. Istopatologicamente si rileva marcato edema, infiltrati perivascolari e parenchimali, necrosi, cavitazione e deposizione perivascolare di immunoglobuline [21].

Un’attenta diagnosi differenziale è di estrema importanza sia per le implicazioni prognostiche che terapeutiche. Dopo un attacco di mielite nel contesto della NMO il recupero è generalmente incompleto, con severa disabilità residua quale correlato clinico del processo infiammatorio necrotizzante a carico del midollo spinale. Se il trattamento della NMO si basa su corticosteroidi per via endovenosa o plasmaferesi nelle fasi acute, la terapia di mantenimento differisce rispetto a quella della sclerosi multipla. Alcuni studi hanno invece dimostrato l’efficacia della terapia immunosoppressiva (azatioprina, mofetil micofenolato) o con rituximab (anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD-20 delle cellule B) nel ridurre le ricadute della patologia. L’utilizzo di interferone beta non solo non ha dimostrato efficacia nella NMO, ma può talora determinare un peggioramento della patologia.

Mielite trasversa acuta idiopatica

La mielite trasversa acuta (ATM) è una sindrome infiammatoria monofocale a carico del midollo spinale che si presenta clinicamente con sintomi motori, sensitivi e/o autonomici. La patogenesi dell’ATM non è ancora chiara, ma la frequenza relativa in anamnesi di precedenti immunizzazioni e infezioni prima dell’esordio clinico della patologia depone a favore di un’attivazione antigene dipendente di un processo autoimmunitario preesistente, con espansione policlonale di cellule B e attivazione di cellule T autoreattive. La mielite trasversa acuta idiopatica è una patologia monofasica ma sono descritte delle forme recidivanti nel 25% dei casi. Inoltre, è necessario considerare che l’ATM può rappresentare il primo episodio clinico di una sindrome demielinizzante quale la neuromielite ottica o sclerosi multipla.

Il coinvolgimento del midollo spinale all’esordio della sclerosi multipla è infatti una manifestazione clinica piuttosto tipica, pertanto per fare diagnosi di ATM idiopatica è necessario tener conto dell’insieme di caratteristiche cliniche e paracliniche [22]. Esistono infatti degli elementi suggestivi di ATM che possono aiutare nella classificazione eziologica e nella valutazione prognostica del rischio di conversione a sclerosi multipla definita. Il Transverse Myelitis Consortium Working Group nel 2002 ha proposto dei nuovi criteri diagnostici per la mielite trasversa acuta che generalmente coinvolge l’intera area trasversale del midollo con deficit sensitivi, motori o disautonomici bilaterali al di sotto del livello lesionale [23]. Sebbene anche l’ATM possa presentarsi con coinvolgimento parziale del midollo spinale e deficit neurologici asimmetrici, questa modalità di presentazione è più tipica di sclerosi multipla all’esordio. La RM del midollo spinale mostra un’area di demielinizzazione, talora con contast enhancement, che si estende per lunghezza variabile. La presenza di una mielite longitudinalmente estesa con interessamento di più di tre metameri vertebrali impone un’accurata diagnosi differenziale con la NMO, e altre patologie infiammatorie e infettive quali la sindrome di Sjogren, neurosarcoidosi, neuro Behçet e altre, mediante la ricerca di anticorpi e biomarker specifici. Al contrario una mielite limitata longitudinalmente a uno o due metameri vertebrali è suggestiva di sclerosi multipla all’esordio. L’esame del LCR mostra dei reperti aspecifici di infiammazione del SNC quali pleiocitosi, iperprotidorrachia e aumento dell’IgG index. Lo studio dei potenziali evocati e della RM encefalo può dimostrare un interessamento multifocale che depone a favore di sclerosi multipla [24]. Il trattamento in fase acuta di basa su cicli di steroidi ad alte dosi per via endovenosa e/o plasmaferesi, talora in associazione con ciclofosfamide, nei casi refrattari. Sebbene sia considerata una patologia monofasica nei casi di ATM ricorrenti può essere utile il ricorso a terapia immunosoppressiva a lungo termine.

Source: Fondazione Serono SM

Source: Fondazione Serono SM

Un gruppo internazionale di ricercatori ha valutato l’effetto dell’età e dell’invecchiamento delle cellule sulle forme progressive di sclerosi multipla. I risultati hanno indicato che in tali forme della malattia, come in altre patologie neurodegenerative, l’invecchiamento delle cellule ha un impatto rilevante, ma che varia in maniera ampia da un caso all’altro.

L’età è uno dei fattori di rischio più importanti per lo sviluppo di molte malattie caratterizzate da degenerazione di strutture e tessuti del sistema nervoso centrale, come le forme progressive di sclerosi multipla. L’invecchiamento delle cellule è un processo biologico chiave, che si evidenzia con il passare dell’età. Nelle persone con sclerosi multipla meno giovani si attivano vari meccanismi che danneggiano le cellule: dall’arresto del ciclo di vita della cellula, alla disfunzione dei mitocondri e alla liberazione di citochine, fattori di crescita, metalloproteinasi e radicali liberi, che amplificano i processi di neurodegenerazione più tipici della sclerosi multipla. Con il passare degli anni, questi fenomeni si accumulano e coinvolgono progressivamente le cellule vicine a quelle che per prime erano state interessate dall’infiammazione. L’accelerazione dell’invecchiamento delle cellule può provocare la progressione della malattia attivando un’infiammazione che assume un andamento cronico e non mostra più fasi di remissione, alterando o bloccando le risposte del sistema immunitario, modificando la funzione dei neuroni e delle cellule della glia, impedendo la riparazione della guaina di mielina, alterando la funzione della barriera ematoencefalica e, in conclusione, peggiorando la neurodegenerazione. In particolare riguardo alle funzioni del sistema immunitario, con l’avanzare dell’età si possono alterare sia la funzione immunitaria innata, cioè quella basata sull’attività di macrofagi e linfociti, che quella adattativa, vale a dire quella che comporta la produzione di anticorpi. Essendo la sclerosi multipla una malattia autoimmune, quindi dovuta a una risposta “errata” del sistema immunitario, le ulteriori alterazioni della funzione di tale sistema dovute all’età possono amplificare i problemi. Hanno fornito un rilevante contributo alla conoscenza di tali meccanismi gli studi eseguiti su modelli di laboratorio, ma non sempre i loro esiti spiegano l’evoluzione dei quadri clinici, perché l’invecchiamento cellulare risente dell’influenza di tanti fattori genetici e ambientali e questi creano un’ampia variabilità di evoluzione, fra individuo e individuo, che non è facile simulare negli animali di laboratorio. Ad esempio, per avere recuperi, almeno parziali, delle funzioni dopo le recidive, sarebbero importanti i processi di riparazione della mielina Questi, in generale, tendono a perdere efficienza con l’invecchiamento di cellule e tessuti, ma risentono anche dello stress ossidativo, della funzione dei mitocondri e del grado di infiammazione, che possono cambiare da malato a malato.

Nelle conclusioni gli autori hanno evidenziato che i processi di invecchiamento sono molto complessi e specifici per il singolo individuo in quanto influenzati dal corredo genetico e dall’espressione dei geni. Ciò dovrebbe stimolare a porre la massima attenzione nello studio di tali fenomeni, per evitare errori nella loro interpretazione.

L’indicazione che possono trarre i malati dalle informazioni riportate in questa pubblicazione è che curare efficacemente la sclerosi multipla e mantenere abitudini di vita sane, che riducano lo stress ossidativo, può aiutare a contrastare gli effetti negativi dell’età sulla evoluzione della sclerosi multipla. A questo proposito, si consiglia la lettura della scheda su eccesso di peso e sclerosi multipla, che piega come obesità e sovrappeso possano influenzare negativamente lo stato infiammatorio creato dalla sclerosi multipla e. quindi, vadano prevenuti o trattati quando presenti.

Tommaso Sacco

Fonte: Aging, Cellular Senescence, and Progressive Multiple Sclerosis; Frontiers in Cellular Neuroscience, 14:178.

Source: Fondazione Serono SM

Alcuni dei più grandi esperti al Mondo di sclerosi multipla hanno pubblicato un documento di consenso sull’uso della cladribina nella pratica clinica. Tale documento è una guida aggiornata sull’uso del farmaco nella gestione quotidiana dei malati.

Specialisti della sclerosi multipla di fama mondiale come il danese Persoelberg Sørensen, il catalano Xavier Montalban e l’italiano Diego Centonse hanno collaborato a un progetto finalizzato a produrre un documento di consenso che fornisse raccomandazioni sull’uso delle compresse di cladribina nella pratica clinica. Tale pubblicazione è andata a colmare la mancanza di Linee Guida dettagliate circa la gestione della sclerosi multipla recidivante remittente con la cladribina. Il gruppo formato da 9 esperti ha formulato 11 quesiti clinici sull’uso del farmaco e sono state proposte anche risposte a tali quesiti, che sono state basate su: evidenze disponibili nella letteratura scientifica, esperienza pratica degli esperti stessi e i punti di vista loro e di altri 33 specialisti della sclerosi multipla di 19 Paesi. Si è ritenuto acquisito il consenso su ciascuna raccomandazione quando il 75% o più di chi ha risposto al questionario si è detto d’accordo ad un livello di punteggio compreso fra 7 e 9, rispetto a un intervallo complessivo compreso fra 1 e 9. Il consenso, confermato secondo tale criterio, è stato raggiunto per 46 delle 47 raccomandazioni elaborate, che hanno riguardato tra l’altro: i criteri per definire l’alto livello di attività della malattia, l’andamento della risposta alla somministrazione delle compresse di cladribina ottimale o sub-ottimale, la pianificazione della gravidanza e la gestione del rischio di neoplasie, l’effetto sulla funzione del sistema immunitario e il rischio di infezione e il modo di passare da altri farmaci alla cladribina o viceversa. A titolo di esempio, si riportano due delle raccomandazioni elencate nel documento di consenso.

Quali caratteristiche del malato al basale e quali variabili sono indicative dell’elevata attività della malattia, se il soggetto non è mai stato trattato?

I clinici dovrebbero considerare le seguenti variabili che possono indicare l’elevata attività della malattia nel soggetto mai trattato: una recidiva clinica verificatasi nell’ultimo anno e l’evidenza di attività della malattia raccolta con la risonanza magnetica in un malato con fattori che peggiorano la prognosi.

Oppure

Due o più recidive cliniche nell’ultimo anno, con o senza attività rilevata alla risonanza magnetica.           

Quali sono gli andamenti della risposta alla somministrazione delle compresse di cladribina?

Ha risposto in maniera completa o duratura un malato nel quale non si rilevino più evidenze di attività clinica o radiologica della sclerosi multipla, dopo aver completato la cura con la dose piena raccomandata.

Nelle conclusioni gli autori hanno ribadito che le raccomandazioni proposte sono il risultato del consenso raccolto da un gruppo internazionale di esperti che, a loro volta, hanno fatto riferimento, per formularle, alla letteratura scientifica e alle loro opinioni. Il consenso è stato raggiunto con un processo rigoroso e trasparente.

Tommaso Sacco

Fonte: Expert opinion on the use of cladribine tablets in clinical practice; Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2020, Vol. 13: 1–17.

Source: Fondazione Serono SM